患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。
推薦劑量 ：成人和16歲以上青少年口服本品，每天1次，每次0.5mg（一粒）。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg (兩粒)。
兒童
兒童 患者的治療決定應(yīng)該仔細(xì)考慮個(gè)體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價(jià)值的基線組織學(xué)信息。連續(xù)治療的長(zhǎng)期病毒學(xué)扣制獲益必須權(quán)衡延長(zhǎng)治療的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐藥乙型肝炎病毒的出現(xiàn)。HBeAg甲性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應(yīng)該至少持續(xù)6個(gè)月: HBeAg陰性?xún)和颊咧辽贋?2個(gè)月。
體重326 kg或以上患者每日劑量應(yīng)該為本品0.5mg,伴或不伴食物給藥。體重小于32.6 kg患者應(yīng)該使用口服溶液。
兒童患者的治療持續(xù)時(shí)間
尚不清楚最佳治療持續(xù)時(shí)間。按照現(xiàn)行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下:
HBeAg陽(yáng)性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至達(dá)到HBV DNA不可測(cè)水平和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(至少間隔3- 6個(gè)月的2次連續(xù)血清樣本HBeAg消失和抗-HiBe 陽(yáng)性)后至少12個(gè)月或白至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或療效缺失。停止治療后應(yīng)該定期隨訪血清ALT和HBVDNA水平(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]和[注意事項(xiàng)] )。HBeAg陰性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或有療效缺失證據(jù)。
腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。肌酐清除率≤50mL/分鐘的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者1應(yīng)調(diào)整用藥劑量。口服溶液用藥劑量調(diào)整參見(jiàn)口服溶液說(shuō)明書(shū)。在沒(méi)有口服溶液時(shí)，作為替代治療可通過(guò)延長(zhǎng)給藥間隔進(jìn)行調(diào)整劑量，詳見(jiàn)表1。推薦的劑量調(diào)整是基于有限數(shù)據(jù)的推論，尚未對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行臨床評(píng)估。因此，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答。
肝功能不全
肝功能不全患者無(wú)需 調(diào)整用藥劑量。
治療期
關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝瘤等，目前尚未明了。

安全性概述
在代償性肝病患者的臨床研究中，可能與恩替卡韋相關(guān)的常見(jiàn)不同程度不良反應(yīng)為頭痛(9％ ).疲勞(6％1、眩暈(4％)和惡心(3％)。恩替卡韋治療期間與停藥后的肝炎急性發(fā)作也有報(bào)告(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] }。
不良反應(yīng)列表
對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn): A1463014, A1463022; A1463026, A1463027以及3頂在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(1463012, A1463023. A146306.在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙經(jīng)肝炎患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中。恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相微。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，恩替卡韋最常見(jiàn)的不良事件有:頭痛、波勞、眩率、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有。頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。
根據(jù)上市后積累的藥物警戒經(jīng)驗(yàn)以及4項(xiàng)臨床研究，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，臨床研究中，1,720 名慢性乙肝感染者與失代償肝病患者進(jìn)行了雙盲思替卡韋(n-862 )或拉米夫定(n-858)治療研究，研究為期107周。對(duì)照研究中，對(duì)于恩替卡韋0.5mg/日(679名HBeAg陽(yáng)性或陰性核苷類(lèi)藥物初治患者，治療中位時(shí)間為53周)、恩替卡韋1.0mg/日(183名拉米夫定耐藥惠者，治療中位時(shí)間為69周)及拉來(lái)關(guān)定三組患者，安全性結(jié)果(包括實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常)類(lèi)似。
根據(jù)身體系統(tǒng)器官，對(duì)所有可能與恩替卡韋治療相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行分類(lèi)。將頻率分別定義為非常常見(jiàn)(≥1/10) ;常見(jiàn)(≥100＜1/10);不常見(jiàn)(≥100至0 1100);罕見(jiàn)（≥1/10.000至<1/1，000)。各頻率組中的不良反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度以降序排列。
已有乳酸血癥報(bào)告，此類(lèi)情況通常與肝功能失代償以及嚴(yán)重疾病或藥物使用有關(guān){見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。治療超過(guò)48周:恩替卡韋治療持續(xù)至中位時(shí)間96周，未發(fā)現(xiàn)任何新的安全問(wèn)題。
國(guó)外臨床試驗(yàn)中的不良事件
表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。
表2: 4項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度12至4級(jí))的臨床不良事件
在這些研究中， 使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常;在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。
選擇性不良反應(yīng)描述
實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常:對(duì)核苷類(lèi)藥物初治患者的臨床研究中，5％患者的ALT升高超過(guò)3倍基線值;不到1％患者的ALT升高超過(guò)2倍基線值，且總膽紅素超過(guò)2倍正常范圍高限(ULN}和2倍基線值。白蛋白水平小于2.5g/dl的患者比例不到1％，2％患者的淀粉酶水平超過(guò)3倍基線值，11％患者的脂肪酶水平超過(guò)3倍基線值，不到1％患者的血小板小于50,000/mm3。
國(guó)外臨床試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常
表3比較了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。
對(duì)拉米夫定治療失效患者的臨床研究中，4％患者的ALT升高超過(guò)3倍基線值，不到1％的患者ALT升高超過(guò)2倍基線值，且總膽紅素超過(guò)2倍ULN和2倍基線值。2％患者的淀粉酶水平超過(guò)3倍基線值，18％ 患者的脂肪酶水平超過(guò)3倍基線值，不到1％患者的血小板小于50,000/mm3。
治療期間的急性惡化
對(duì)核苷類(lèi)藥物初治患者的臨床研究中，恩替卡韋治療組中，2％的患者治療期間ALT升高超過(guò)10倍ULN與2倍基線值，而拉米夫定治療組中，該比例為4％。對(duì)拉米夫定治療失效患者的臨床研究中，恩替卡韋治療組中，2％的患者治療期間ALT升高超過(guò)10倍ULN與2倍基線值，而拉米夫定治療組中，該比例為11％。恩替卡韋治療組中，治療期間，ALT復(fù)燃的中位時(shí)間為4-5周，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間,ALT可恢復(fù)正常，而且，ALT復(fù)燃之前或ALT復(fù)燃之時(shí)，大多數(shù)病例通常會(huì)伴有病毒載量2log10/m!以上的“下降。建議治療期間定期檢測(cè)肝功能。
停止治療后的肝炎加劇(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )
肝炎癥狀急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為: ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平(基線值或停藥時(shí)最后-次檢測(cè)值間的最小值)。所有停止治療( 無(wú)論何種原因)的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許-亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。
臨床試驗(yàn)中，只有患者達(dá)到預(yù)設(shè)應(yīng)答反應(yīng)時(shí)，才終止恩替卡韋治療。所以如果不考慮應(yīng)答反應(yīng)即終止治療，治療后ALT惡化的比例會(huì)更高。
兒童患者
基于2項(xiàng)進(jìn)行中的慢性HBV感染2歲至< 18歲兒童患者的臨床研究，1 項(xiàng)2期藥代動(dòng)力學(xué)研究(研究 Al463028) 和一項(xiàng)3期研究 {研究Al463189} ，獲得恩替 卡韋治療兒童患者的安全性數(shù)據(jù)。這些研究提供了195名HBeAg陽(yáng)性核苷初治受試者應(yīng)用恩替卡韋的治療經(jīng)驗(yàn)，中位持續(xù)時(shí)間為99周。應(yīng)用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀察到的不良反應(yīng)與成人恩替卡韋臨床研究中觀察到的一致。
其他特殊人群
對(duì)于失代償性肝病患者的經(jīng)驗(yàn):采用非盲隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)，對(duì)恩替卡韋在失代償性肝病患者中的安全性進(jìn)行評(píng)估，該研究中，患者接受1 mg/日的恩替卡韋( n=102 )或者10 mg/日的阿德福韋酯( n=89 }{研究編號(hào) 048)。除不 良反應(yīng)列表中列出的不良反應(yīng)外，接受治療恩替卡韋治療至48周的患者中 發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)新的不良反應(yīng)[血液碳酸氫鹽的降低(2％} ]。研究中，累積死亡率為23％ (23/102)，死亡原因一般與肝臟相關(guān)，與該人群的預(yù)期死亡原因一致。研究中肝細(xì)胞性肝癌{HCC }的累積發(fā)生率是12％( 12/102)。 嚴(yán)重不良事件一般與肝臟相關(guān)，研究中的累積發(fā)生頻率為69％。 基線CTP評(píng)分高的患者發(fā)展成嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] }。
實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常:恩替卡韋在失代償性肝病患者的48周治療中，未見(jiàn)患者發(fā)生ALT升高超過(guò)10倍ULN與2倍基線值，1％患者的ALT升高超過(guò)2倍基線值并伴有總膽紅素超過(guò)2倍ULN和2倍基線。30％患者的白蛋白水平小于2.5 g/dI， 10％患者脂肪酶水平超過(guò)3倍基線值，20％患者血小板小于50,000/mm 3。
對(duì)于合并感染HIV患者的經(jīng)驗(yàn):在數(shù)量有限的使用含拉米夫定HAART (高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)療法的HIV/HBV合并感染患者中，恩替卡韋的安全性與僅感染HBV患者(見(jiàn){注意事項(xiàng)] ) 中的安全性相似。
性別/年齡:恩替卡韋的安全性未顯示與性別(臨床研究中約25％女性}或年齡(約5％患者的年齡超過(guò)65歲}相關(guān)的明顯差異。
疑似不良反應(yīng)的報(bào)告:藥品獲批后的疑似不良反應(yīng)報(bào)告具有重要作用。不良反應(yīng)報(bào)告有利于藥品獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡的持續(xù)監(jiān)測(cè)。要求醫(yī)護(hù)人員報(bào)告所有疑似不良反應(yīng)。
合并感染HIV和HBV
Al463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg(N=51)或安慰劑(N=17)治療24周，兩組的安全性相似，并且與為合并感染HIV緩和中觀察到的安全性相似（見(jiàn)[警示語(yǔ)]）。
肝移植受體患者
在一項(xiàng)開(kāi)放性的肝移植后試驗(yàn)中，65名受試者接受了恩替卡韋治療，其中，不良事件的頻率和性質(zhì)與接受肝移植的患者中預(yù)期的反應(yīng)和恩替卡韋的已知安全特征一致。
在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，恩替卡韋最常見(jiàn)的不良事件有: ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、.上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，恩替卡韋不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。
上市后的不良反應(yīng)
恩替卡韋.上市后的臨床使用中報(bào)告有以下不良反應(yīng)。鑒于該不良反應(yīng)為自發(fā)報(bào)告，人數(shù)不詳，故不能可靠地評(píng)估該不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或與恩替卡韋暴露量之間的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)失調(diào):類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。
皮膚和皮下組織的不良反應(yīng):脫發(fā)、皮疹。
代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙:有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。
肝膽系統(tǒng)異常:氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

腎功能不全的患者
肌酐清除率< 50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量(見(jiàn)[用法用量])。
肝移植受體患者
恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療,其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項(xiàng):
HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)的突變。少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時(shí)就存在恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2, 3, 4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發(fā)生率分別為6％，15％，36％，47％和51％。
兒童患者
基線HBV DNA≥8.0 log1o lU/ml的兒童患者中觀察到了較低的病毒學(xué)應(yīng)答率( HBV DNA < 50 IU/m|}。只有當(dāng)潛在獲益超過(guò)對(duì)兒童的風(fēng)險(xiǎn)( 例如耐藥)時(shí)，這些患者才應(yīng)用恩替卡韋。因?yàn)橛行﹥和颊呖赡苄枰L(zhǎng)期、甚至終生治療慢性活動(dòng)性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對(duì)未來(lái)治療選擇的影響。
患者須知
患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
患者在開(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)HIV藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)(見(jiàn)[警示語(yǔ)])。
使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。
若內(nèi)包裝開(kāi)封或破損，請(qǐng)勿使用。

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP 450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶 ：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。 由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時(shí)服用恩替卡韋與此類(lèi)藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥理作用 微生物學(xué) 作用機(jī)制 本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012 M。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160uM。 抗病毒活性 在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004uM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026uM（范圍0.01-0.059uM）。 恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類(lèi)藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無(wú)拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無(wú)拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類(lèi)免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10uM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng) 位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202 C，G或I；和/或rtM 250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16-741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性?xún)H有適度影響，在超過(guò)1000例沒(méi)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過(guò)改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。 臨床研究 臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBV DNA PCR檢測(cè)值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。 核苷類(lèi)藥物初治患者：核苷類(lèi)藥物初治患者研究中恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者比例<1％(見(jiàn)下表)。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。 核苷類(lèi)藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥治療和耐藥檢測(cè)的患者數(shù)[包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58-102周（2年）間，或整個(gè)研究102-156周間有治療中PCR檢測(cè)的HBV DNA值的患者]：1年時(shí)有663例，2年時(shí)有278例，3年a 時(shí)有149例。出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時(shí)有1例（<1％），2年時(shí)有1例（<1％），3年a時(shí)有1例（<1％）出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時(shí)有0.2％，2年時(shí)有0.5％，3年a時(shí)有1.2％。因恩替卡韋耐藥（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈（PCR檢測(cè)HBV DNA自最低點(diǎn)上升≥1 log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值）的患者數(shù)：1年時(shí)有1例（<1％），2年時(shí)有0例，3年a時(shí)有1例（<1％） a 3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0 mg治療，同時(shí)有130例接受了中位時(shí)間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長(zhǎng)期治療）。 拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者基線病毒分離株中，發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5％，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1 log10）。 毒理研究 遺傳毒性 在人類(lèi)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1mg/天的90倍時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0 mg/天的28倍（對(duì)于大鼠）和212倍（對(duì)于家兔）時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中，對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí)，觀察到對(duì)胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1mg/日劑量的94倍未對(duì)后代產(chǎn)生影響。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類(lèi)最高推薦劑量（1.0 mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。 在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3-40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí)，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。 目前尚不清楚本品嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)本品對(duì)人體的致癌作用。

吸收 健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為2倍。 食物對(duì)口服吸收的影響 進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 分布 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。 體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。 代謝和清除 在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP 450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。 在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天1次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/分，且不依賴(lài)于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。 特殊人群 性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。 種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。 老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示，老年人的AUC較健康年輕人的升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié) 腎功能不全 在不同程度腎功能不全患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1mg本品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照者的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無(wú)需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在1個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢素A（n = 5）或他克莫司（n = 4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的2倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。對(duì)于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如環(huán)孢素A或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。 兒童用藥：尚無(wú)兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。