服用他達拉非片不受進食影響。 不要掰開他達拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達拉非片 ?對于大多數患者，按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為 10 mg，在進行性生活之前服用。 ?依據個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。對大多數患者推薦的最大服藥頻率為每日 一次。 ?與安慰劑相比，按需服用他達拉非片能在長達 36 小時內改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達拉 非片時，應考慮此因素。 每日一次服用他達拉非片 ?每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為 2.5 mg，每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進行性生活。 ?依據個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至 5 mg。 應根據患者具體情況權衡風險獲益，選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達拉非片，推薦劑量為 5 mg，每天大約在同一時間服用，無需考慮何時進行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達拉非片 ?肌酐清除率為 30～50 mL/min: 建議起始劑量為 5 mg，每日不超過一次，最大劑量為 10 mg，每 48 小時不超過 1 次。 肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 最大劑量為 5 mg，每 72 小時不超過 1 次（見注意事項）。 每日一次服用他達拉非片 勃起功能障礙 ?肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 不建議每日一次服用他達拉非片（見注意事項）。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 ?肌酐清除率 30～50 mL/min：尚無中國人群數據。 ?肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或血液透析：不建議每日一次服用他達拉非片（見注意事項）。 肝損害 按需服用他達拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級 A 或 B）：他達拉非片劑量不應超過 10 mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一 次服用他達拉非片進行廣泛的評估，因此，應慎用。 ?重度（Child Pugh 分級 C）：不建議使用他達拉非片（見注意事項）。 每日一次服用他達拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級 A 或 B）：尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議謹慎。 ?重度（Child Pugh 分級 C）：不建議使用他達拉非片（見注意事項）。 老年人 對于年齡 > 65 歲的患者，無需調整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥（見禁忌）。 α-受體阻滯劑 ED-當他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時，接受α-阻滯劑治療的患者應達穩定后，再開始他達拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見注意事項、藥物相互作用及藥理毒理）。 BPH-不推薦他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。（見注意事項，藥物相互作用及藥理毒理）。 CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）抑制劑 按需服用他達拉非片 對于正在合并使用 CYP3A4 強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達拉非片的最大推薦劑量為 10 mg，不超過每 72 小時 1 次（見注意事項及藥物相互作用）。 每日一次服用他達拉非片 對于正在合并使用 CYP3A4 強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過 2.5 mg（見注意事項及藥物相互作用）。

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因, 以及治療選擇。 在處方他達拉非片之前, 需要注意： 心血管 因為心臟風險與性行為有一定程度的相關, 所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現癥狀的患者，應當建議其避免進行性行為，并馬上求治。 醫生應與患者討論，如果他們在服用他達拉非片后，出現了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應當采取的措施。服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的 48 小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達拉非片后發生心絞痛的患者，應立即求治（見禁忌）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進一步信息之前，他達拉非片不建議用于以下患者： ?至少 90 天內曾發生心肌梗死 ?不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛 ?過去 6 個月內曾發生紐約心臟學會制定的 2 級或更高級別的心力衰竭 ?未控制的心律失常，低血壓（<90/50 mmHg）或未控制的高血壓 ?過去 6 個月內曾發生卒中 與其他 PDE5 抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達拉非 20 mg 引起仰臥位血壓降低的平均最大值為 1.6/0.8 mmHg（見藥理毒理）。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響，但在處方他達拉非片之前，醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達拉非片可能發生的藥物相互作用 醫生應當注意，每日一次服用他達拉非片能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及 CYP3A4 強抑制劑）或與大量飲酒可能發生的相互作用時，應當考慮到這一點。 長時間勃起 這類藥物，罕見超過 4 小時的長時間勃起以及持續勃起癥（痛性勃起超過 6 小時）。如果不及時治療持續勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過 4 小時的患者，無論是否有痛感，都應當赴急診就醫。 對具有易發生持續勃起癥的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結癥）的患者，應慎用他達拉非片。 眼部反應 醫生應建議患者，如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失，應當立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達拉非片，并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變（NAION）的癥狀，NAION 是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制劑上市后均有罕見的報告。據文獻報道，在年齡 ≥ 50 的男性中，NAION 的年發生率為 2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在 NAION 發作前（5 個半衰期內）立刻使用 PDE5 抑制劑類藥物與更早使用 PDE5 抑制劑的 NAION 發作的風險。結果表明，NAION 的風險增加約 2 倍，風險估計為 2.15（95％CI 1.06，4.34）。一項類似研究所報告的結果與此一致，風險評估為 2.27（95％ CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他 NAION 的風險因素（如視盤“擁擠”）也可能會導致 NAION 的發作。 但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中 PDE5 抑制劑與 NAION 的相關性均未證明使用 PD5 抑制劑與 NAION 存在因果關系（見不良反應）。醫生應該考慮 PDE5 抑制劑的使用是否會對具有潛在 NAION 風險因素的患 者造成不良影響。有過 NAION 病史的人，其 NAION 再次發作的風險會增加。所以，這些患者應該謹慎使用 PDE5 抑制劑，包括他達拉非片；且應該在預期獲益大于風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的 NAION 風險；但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用于未來 PDE5 抑制劑包括他達拉非片使用者的篩查。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化癥，包括色素性視網膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達拉非片。 突發性聽力喪失 如果突然發生聽力減退或聽力喪失，醫生應建議患者停止服用 PDE5 抑制劑，包括他達拉非片，并且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用 PDE5 抑制劑，包括他達拉非片有時間關系。不能確定這些事件是否與使用 PDE5 抑制劑或其他因素有直接關系（見不良事件）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫生應與患者討論他達拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見藥物相互作用和藥理毒理）。 PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應謹慎。PDE5 抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時，會對血壓產生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見藥理毒理和藥物相互作用），這可能會導致癥狀性低血壓（如昏厥）。應考慮以下情況： ED ?患者使用 PDE5 抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者，在合用 PDE5 抑制劑時發生癥狀性低血壓的風險會升高。 ?接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者，應當從推薦的最低劑量開始 PDE5 抑制劑治療。 ?已經服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用 PDE5 抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進一步降低。 ?PDE5 抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見用法用量和藥物相互作用）。 BPH ?α-受體阻滯劑與他達拉非片合并用藥治療 BPH 的有效性尚未經過充分研究，而且由于這兩種藥物合并用藥的潛 在血管擴張作用會導致血壓降低，所以不建議他達拉非片與α-受體阻滯劑聯合用藥治療 BPH。 ?在開始每日一次服用他達拉非片治療 BPH 之前，正在接受α-受體阻滯劑治療 BPH 的患者至少應當停用一天α-受 體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達拉非片 肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的終末期腎病患者，他達拉非片的劑量限制在 5 mg，每 72 小時不超過 1 次。肌酐清除率 30～50 mL/min 的患者，他達拉非片的起始劑量應為 5 mg，每日不超過 1 次，最大劑量限制在 10 mg，每 48 小時不超過一次（見用法用量）。 每日一次服用他達拉非片 ED 因為他達拉非的暴露（AUC，Area Under Curve）會增加，而臨床經驗有限，以及透析并不能影響清除率，對肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達拉非片。 ED 合并 BPH 由于他達拉非的暴露量（AUC）增加、臨床經驗有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達拉非片。尚無肌酐清除率為 30～50 mL/min 的中國患者數據。 肝損害 按需服用他達拉非片 輕度或中度肝損害的患者，他達拉非片的劑量不能超過 10 mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見用法用量）。 每日一次服用他達拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議應謹慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見用法用量）。 酒精 患者應當了解酒精和 PDE5 抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。與輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫生應當告知患者，大量飲酒（如 5 個單位或更多）合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見用法用量和藥理毒理）。 與細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)強抑制劑合用 他達拉非片主要通過肝臟的 CYP3A4 進行代謝。服用 CYP3A4 強抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達拉非片的劑量限制為 10 mg，每 72 小時不超過 1 次（見藥物相互作用）。合用 CYP3A4 強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者，他達拉非片的劑量不得超過 2.5 mg（見用法用量）。 與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達拉非片和其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用他達拉非片和其他 PDE5 抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實了他達拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。PDE5 是在血小板中發現的。他達拉非 20 mg 與阿司匹林合并給 藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達拉非片的經驗。盡管他達拉非片沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎，并進行謹慎的風險-受益評估。 對患者進行性傳播疾病的勸告 他 達 拉 非 片 并 不 能 對 性 傳 播 疾 病 產 生 保 護 。告 誡 患 者 應 對 性 傳 播 疾 病，包 括 人 類 免 疫 缺 陷 病 毒（H I V，H u m a n Immunodeficiency Virus）采取保護性措施。 在開始治療 BPH 前考慮其他泌尿系統疾病 在開始使用他達拉非片治療 BPH 之前，應該考慮可能會引起類似癥狀的其他泌尿系統疾病。此外，前列腺癌和 BPH 可能會同時存在。

孕婦 風險總結 他達拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達拉非的數據，無法了解任何與藥物有關的不良發育結果風險。在動物生殖研究中，在器官發生期經口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天）11 倍的他達拉非對妊娠大鼠或小鼠沒有產生不良的發育影響（見以下數據）。 動物數據— 動物生殖研究表明，在器官形成期內經口給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類劑量 （MRHD，20 mg/天）的 11 倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據。在一項產前/產后發育研究中，給予母體他達拉非的劑量按 AUC 達到 MRHD 的 10 倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據 AUC，在劑量超過 MRHD 的 16 倍 時，發生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發育和生殖表現（見藥理毒理）。 另一項劑量水平為 60、200 和 1000 mg /kg 的大鼠出生前和出生后發育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日 200 mg/kg，而發育毒性的未見反應劑量為每日 30 mg /kg。該劑量的暴露水平分別約是 MRHD20 mg 時人體 AUC 的 16 倍和 10 倍。他達拉非和/或其代謝產物可以透過大鼠胎盤，導致胎仔暴露。 哺乳期婦女 風險總結 他達拉非片不能用于女性。沒有關于他達拉非和/或其代謝產物在人乳中分泌、對母乳喂養兒童的影響或對母乳產生量的影響信息。他達拉非和/或其代謝產物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的 2.4 倍。 生育期男性和女性不孕 根據 3 項成年男性研究的數據，在 10 mg 他達拉非給藥 6 個月的研究和 20 mg 他達拉非給藥 9 個月的研究中，他達拉非均降低了精子濃度。而在另一項他達拉非 20 mg 給藥 6 個月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達拉非 10 mg 或 20 mg 對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒有研究評價他達拉非對男性生育力的影響。 在動物研究中，在犬中觀察到精子發生減少，但在大鼠中未觀察到這種現象。

一/般毒性： 小鼠、大`鼠和犬給予他^達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量（MRHD）20 mg 時暴露量 （AUC）的 2~33 倍時，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋-巴結可見淋巴壞死和出血。當達到 1~54 倍時，犬中彌散性動脈炎發生率升高；12 個月犬毒性試驗中，當達到 14~18 倍時未見彌散性動脈炎，2 只犬出現了白細胞（嗜中性粒細胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后 2 周后恢復。 遺傳毒性： 他達拉非 Ames 試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經口給予他達拉非 400 mg/kg/天（以游離他達拉非暴露量計算相當于 MRHD 的 14 或 26 倍），未見對 生育力、生殖行為或生殖器官形態的影響。犬給予他達拉非連續 3~12 個月，20％~100％ 的動物出現了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮， ≥ 10 mg /kg /天劑量組 40％~75％ 的動物出現精子生成數量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反應劑量（NOAEL）時的系統暴露量與 MRHD 劑量下的相似。大鼠或小鼠連續 2 年給予他達拉非 400 mg/kg/天，未見與給藥相關的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非，暴露量（AUC）達 MRHD 的 11 倍時，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項大鼠圍產期發育毒性試驗中，當母體給予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC）的他達拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平時，出現母體毒性，但存活幼仔生長和發育未受影響。 在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中，他達拉非 60、200 和 1000 mg /kg 劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為 200 mg /kg /天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），發育毒性的 NOEL 為 30 mg /kg /天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他達拉非和/或其代謝產物能夠透過胎盤。 致癌性： 大鼠或小鼠 2 年致癌性試驗中，他達拉非給藥劑量高達 400 mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達拉非的 AUC 計算，小鼠暴露量約為人男性服用 MRHD20 mg 時暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠約分別為 14 和 26 倍。 臨床藥理 對血壓的影響 與安慰劑相比 ，健康男性受試者服用他達拉非 20 mg 后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 1.6/0.8 mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 0.2/4.6 mmHg）均無顯著差別。此外，心率也無 顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學研究表明，他達拉非（5～20 mg）可增強硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片（見禁忌）。 一項研究評估了硝化甘油和他達拉非相互作用的程度，在服用他達拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。 這是在 150 名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次 20 mg 劑量他達拉非或匹配的安慰劑共 7 天。他達拉非最后一次給藥后，在預先規定的時間點（他達拉非給藥后 2、4、8、24、48、72 和 96 小時），單次給予受試者 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。 這項研究是為了測定在他達拉非給藥后，何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前 24 小時的每個時間點，他達拉非和 NTG 均有顯著的相互作用。在 48 小時按照大多數血流動力學指標，未觀察到他達拉非和 NTG 之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達拉非的受試者在這一時間點，血壓降低幅度較大。在 48 小時后，未檢測到這一相互作用 因此，他達拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的 48 小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見禁忌）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6 項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發生的藥物相互作用（見用法用量及注意事項）。其中 4 項研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少 7 天）的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重復給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少 7 天）。 多沙唑嗪?進行了 3 項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在 2 個周期中采用交叉設計，給予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受試者單次口服劑量 20 mg 的他達拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。多沙唑嗪給藥至少 7 天后，同時給予多沙唑嗪和他達拉非或安慰劑。 在他達拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時，手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于 85 mmHg 或站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg 的受試者為異常值。在他達拉非和安慰劑給藥后，分別有 9 名和 3 名異常者。他達拉非和安慰劑給藥后，分別有 5 名和 2 名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg 而成為異常者，同時有 5 名和 1 名受試者因為站立位收縮壓小于 85 mmHg 而成為異常者。對可能與血壓效應有關的嚴重不良事件進行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達拉非組報告了兩例這樣的事件。1 名受試者給藥后 7 小時出現眩暈并持續了 5 天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時，曾經發生過一次輕度的眩暈。另 1 名受試者在給藥后 25 分鐘出現頭暈，持續了 1 天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪 4 或 8 mg /天的健康受試者單次口服劑量為 20 mg 的他達拉非。該研究分成 3 個部分進行（N = 72 名受試者），每個部分均進行 3 周期交叉。 A 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 4 mg，每天上午 8 點給藥一次。他達拉非在每天上午 8 點，下午 4 點或晚上 8 點給藥。沒有安慰劑對照。 B 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 4 mg，每天上午 8 點給藥一次。他達拉非在每天上午 8 點，下午 4 點或晚上 8 點給藥。沒有安慰劑對照。 C 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 8 mg，每天上午 8 點給藥一次。在這一部分，在上午 8 點或晚上 8 點給予他達拉非或安慰劑。 表 6 和圖 3 給出了安慰劑對照部分（C 部分）給藥后 12 小時內扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達拉非或安慰劑給藥后 36 小時內，每 15～30 分鐘用動態血壓監測（ABPM）測定血壓。若在分析期內，記錄了一個或多個收縮壓讀數 < 85 mmHg，或收縮壓相對于時間匹配的基線降低 > 30 mmHg，該受試者為異常者。 C 部分的 24 名受試者中，在上午 8 點給予他達拉非或安慰劑后 24 小時內，16 名他達拉非組受試者為異常者，6 名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有 5 名和 2 名異常者是因為收縮壓 < 85 mmHg，而有 15 名和 4 名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 晚上 8 點給藥后 24 小時內，17 名他達拉非組受試者和 7 名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有 10 名和 2 名異常者是因為收縮壓 < 85 mmHg，而有 15 名和 5 名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 在他達拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在 24 小時后，被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關的嚴重不良事件進行了評估。在這項研究中（N = 72 名受試者），他達拉非組出現兩名（1 名受試者從給藥后 10 小時開始，出現癥狀性低血壓，持續大約 1 小時，另 1 名受試者從給藥后 11 小時開始，頭暈，并持續了 2 分鐘）。安慰劑組沒有出現此類不良事件。他達拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導入期間，出現嚴重事件（頭暈）。 在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N = 45 接受治療；37 完成）以雙周期交叉設計，接受了 28 天每日一次服用他達拉非 5 mg 或安慰劑。7 日后，多沙唑嗪的起始劑量為 1 mg，在每個周期的最后 21 天內，逐步增加到 4 mg/天（7 天 1 mg；7 天 2 mg；7 天 4 mg 多沙唑嗪）。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前 30 和 15 分鐘，及給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時，以及在 4 mg 多沙唑嗪給藥的第 7 天，手工測定血壓。 在多沙唑嗪 1 mg 第一次給藥后，他達拉非 5 mg 組沒有異常 者，安慰劑有 1 名站立位收縮壓相對于基線的降低 > 30 mmHg 的異常者。 在多沙唑嗪 2 mg 第一次給藥后，因為站立位收縮壓相對于基線的降低 > 30 mmHg，他達拉非 5 mg 組有 2 名異常者，安 慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪 4 mg 第一次給藥后，他達拉非 5 mg 組沒有異常者，安慰劑有 2 名站立位收縮壓相對于基線的降低 > 30 mmHg 的異常者。多沙唑嗪 4 mg 第一次給藥后，他達拉非 5 mg 組有 1 名異常者，安慰劑組有 3 名異常者因站立位 收縮壓 < 85 mmHg。多沙唑嗪 4 mg 給藥后第七天，他達拉非 5 mg 組沒有異常者，安慰劑組有 1 名患者站立位收縮壓相 對于基線降低 > 30 mmHg，1 名患者站立位收縮壓 < 85 mmHg。所有可能與血壓作用有關的不良事件，都為輕度或中 度。在這項研究中，共發生兩次昏厥，一名受試者在他達拉非 5 mg 單獨給藥后，另一名是在他達拉非 5 mg 和多沙唑嗪 4 mg 同時給藥后。 坦索羅辛?在第一項坦索羅辛研究中，在 3 個周期中采用交叉設計，給予每日一次服用坦索羅辛（一種選擇性腎上腺素α1A 受體阻斷劑）0.4 mg 的健康受試者單次口服劑量 10，20 mg 的他達拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。坦索羅辛給藥至少 7 天后，在坦索羅辛給藥后 2 小時，給予他達拉非或安慰劑。 在他達拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時，手工測定血壓。他達拉非 10 mg、20 mg 組和安慰劑組分別有 2 名，2 名和 1 名異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓 < 85 mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 在第二項坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者（N = 39 接受治療；35 完成）以雙周期交叉設計，他達拉非 5 mg 或安慰劑，共 14 天。在每個周期的最后 7 天，增加了坦索羅辛 0.4 mg，每天一次。 在坦索羅辛給藥第 1 天，第 6 天和第 7 天前 30 和 15 分鐘，以及給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時，手工測定血壓。沒有異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。一名安慰劑聯合坦索羅辛的受試者（第 7 天），以及一名他達拉非聯合坦索羅辛的受試者（第 6 天），站立位血壓 < 85 mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 阿夫唑嗪?在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A 受體阻斷劑）10 mg 緩釋片的健康受試者中，以 2 周期交叉設計，給予他達拉非 20 mg 或安慰劑單次口服給藥（N = 17 名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少 7 天后，在阿夫唑嗪給藥后 4 小時，給予他達拉非或安慰劑。 在他達拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、6、8、10、20 和 24 小時，手工測定血壓。他達拉非 20 mg 組有 1 名異常者（站立位收縮壓小于 85 mmHg）。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮?一項研究評估了胺碘酮（5 mg，每日一次）與他達拉非 10 mg 的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因為他達拉非導致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為 3/2 mmHg。一項類似的研究使用他達拉非 20 mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素 II 受體阻滯劑（使用或不使用其他抗高血壓藥物）?這項研究評估了血管緊張素 II 受體阻滯劑與他達拉非 20 mg 的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素 II 受體阻滯劑，單用，或作為復方產品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動態血壓測定發現，他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為 8/4 mmHg。 芐氟噻嗪?一項研究評估了芐氟噻嗪（2.5 mg，每日一次）與他達拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 6/4 mmHg。 依那普利?一項研究評估了依那普利（10～20 mg，每日一次）與他達拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 4/1 mmHg。 美托洛爾?一項研究評估了緩釋美托洛爾（25～200 mg，每日一次）與他達拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 5/3 mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和 PDE5 抑制劑，包括他達拉非，都是輕度的系統血管擴張劑。在 3 項臨床藥理學研究中評價了他達拉非與酒精的相互作用。其中 2 項研究中，給予的酒精劑量為 0.7 g /kg，相當于體重為 80 kg 的男性飲用 6 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當于 180 毫升 40 度的白酒），其中一項研究中他達拉非的劑量為 10 mg，而另一項研究為 20 mg。在這兩項研究中，所有患者都在開始后 10 分鐘內，飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為 0.08％。在這兩項研究中，他達拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當他達拉非 20 mg 與較低劑量的酒精合用時（0.6 g /kg，相當于體重為 80 kg 的男性飲用 4 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當于 120 毫升 40 度的白酒），在 10 分鐘內飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強。 他達拉非并不會影響酒精的血漿濃度，酒精也不會影響他達拉非的血漿濃度。 對運動應激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。這項盲態的交叉試驗共有 23 名患有穩定冠心病以及證實運動誘導心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發生時間。總運動時間的平均差異為 3 秒（他達拉非 10 mg 減去安慰劑），沒有臨床意義。進一步的統計學分析證明，對于缺血發生時間，他達拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項研究中，他達拉非組受試者在運動后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質。 對視力的影響 采用 Farnsworth-Munsell-100-hue 顏色試驗，證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產生一過性的劑量相關性損傷（藍/綠），在接近血漿峰濃度時達到最大效應。這一結果與抑制和視網膜的光傳導有關的 PDE6 的作用是一致的。在一項評估他達拉非 40 mg 單次給藥對視力影響的研究中（N = 59），沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非片的臨床研究中，色覺變化的報告罕見（<0.1％ 的患者）。 對精子特征的影響 在男性中進行了 3 項試驗，每天服用他達拉非 10 mg（連續 6 個月）和 20 mg（連續 6 個月和連續 9 個月）研究他達拉非對精子特征的影響。在這 3 項研究中，均未觀察到對精子形態或精子活力的不良影響。在 10 mg 他達拉非的 6 個月研究，以及 20 mg 他達拉非的 9 個月研究中，結果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在 20 mg 他達拉非給藥 6 個月的研究中，并未觀察到這一效應。此外，與安慰劑組相比，10 或 20 mg 他達拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應。 對心臟電生理的影響 在 90 名年齡為 18～53 歲的健康男性受試者中，開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對照的交叉研究，評價 100 mg 他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對 QT 間期的影響。他達拉非相對于安慰劑的平均 QTc（Fridericia QT 校正）變化為 3.5 毫秒（雙側 90％ CI = 1.9，5.1）。他達拉非相對于安慰劑的平均 QTc（個體 QT 校正）變化為 2.8 毫秒（雙側 90％ CI = 1.2，4.4）。選擇 100 mg 劑量的他達拉非（推薦最高劑量的 5 倍），是因為該劑量產生的暴露水平涵蓋了他達拉非與 CYP3A4 強抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中，與安慰劑組相比，100 mg 他達拉非使心率平均增加 3.1 次/分鐘。

性/刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）介導的，NO 刺-激平滑肌細胞合成環磷鳥苷（cGMP，Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP 導致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通過增加 cGMP 增強勃起功能。 PDE5 存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發局部釋放 NO，因此如無性刺激，他達拉非對 PDE5 的抑制無意義。 PDE5 抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的 cGMP 濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕 BPH 癥狀的作用機制目前尚未明確。 體外研究顯示，他達拉非對 PDE5 的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對 PDE5 的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用強 10000 倍以上；比對心臟、血管中 PDE3 的作用強 10000 倍以上；比對視網膜中參與光傳導的 PDE6 的作用強約 700 倍；比對 PDE8、PDE9 和 PDE10 作用強 9000 倍以上；比對 PDE11A1 的作用強 14 倍，比 PDE11A4 的作用強 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達拉非能夠抑制重組 PDE11A1，在治療濃度下，對 PDE11A4 的活性抑制程度較低。抑制 PDE11 對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。

國外試驗數據 健康受試者中，在 2.5~20 mg 劑^量范圍內，他達拉非 AUC 隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在 5 天內達到穩態血藥 濃度，暴露水平大約是單次用藥后的 1.6 倍。在-一項單獨的健康男性受試者研究中，測定了他達拉非 20 mg 單次給藥， 以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后的平均他達拉非濃度 吸收?單次口服給藥后，他達拉非在 30 分鐘~6 小時（中位時間 2 小時）達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)。口服他達拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達拉非片可以與或不與食物同服。 分布?口服給藥后的平均表觀分布容積約為 63 升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內 94％ 的他達拉非與蛋白結合。 在健康受試者中，僅有不到 0.0005％ 服藥劑量的藥物出現在精液內。 代謝?他達拉非主要由 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝產物。兒茶酚經過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結合物。主要的循環代謝產物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的 10％。體外數據表明，觀察到的代謝產物濃度不會產生藥理學活性。 消除?在健康受試者口服他達拉非平均清除率為 2.5L/小時，平均半衰期為 17.5 小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄，主要從糞便(約 61％ 的劑量)，少部分從尿中排出(約 36％ 的劑量)。 老年人?健康老年受試者(65 歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得 AUC 比 19~45 歲的健康受試者高 25％，對 Cmax沒有影響。無需根據年齡單獨調整劑量。但應考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高（見用法用量）。 兒童?未對 18 歲以下個體進行他達拉非的評價（見用法用量）。 糖尿病患者?在患有糖尿病的男性患者給予他達拉非 10 mg 后，AUC 比健康受試者降低約 19％，Cmax降低約 5％。無需調整劑量。 肝損害 在臨床藥理學研究中，他達拉非給藥劑量為 10 mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A 級或 B 級)的 AUC 與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過 10 mg 他達拉非的情況，目前尚無資料。關于重度肝損害（Child-Pugh 分級 C）患者的數據有限。（見用法用量及注意事項）。 腎損害 在單劑量他達拉非（5~10 mg）臨床藥理學研究中，他達拉非的 AUC 在輕度（肌酐清除率 51~80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31~50 ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中，10 或 20 mg 他達拉非單次給藥后，Cmax增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7~4.1 倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的 2~4 倍。透析（在給藥后 24~30 小時進行）對他達拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為 10 mg 的臨床研究（N = 28）中，中度腎損害的男性患者發生背痛作為限制性不良事件。劑量為 5 mg 時，背痛的發生率和嚴重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中，服用 10~20 mg 他達拉非沒有報告背痛的病例 （見用法用量及注意事項）。 進口藥品在中國試驗數據 在 24 名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的藥代動力學試驗，研究了中國健康男性單次服用 10 mg 或 20 mg 他達拉非的藥代動力學特征