臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，因此，不能將一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的發(fā)生率也不一定能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療 初始聯(lián)合治療 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，患者的初始治療方案為西格列汀50mg，每日兩次，聯(lián)合使用二甲雙胍500mg或1000mg，每日兩次，聯(lián)合治療組患者中發(fā)生率≥5％（并且發(fā)生率大于接受安慰劑治療的患者）的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）可參見(jiàn)表1。 表1 西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療: 聯(lián)合治療組患者中發(fā)生率≥5％（并且發(fā)生率超過(guò)接受安慰劑治療的患者）的不良反應(yīng) （無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何） ?意向治療人群 ??將接受較低或較高劑量二甲雙胍的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總。 二甲雙胍基礎(chǔ)上添加西格列汀的聯(lián)合治療 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)添加西格列汀或安慰劑治療。其中464例接受二甲雙胍治療的患者添加了西格列汀100mg，每日一次的治療，237例患者接受了二甲雙胍加安慰劑治療。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲雙胍單藥治療的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲雙胍治療的患者中，不良事件的總體發(fā)生率與接受安慰劑和二甲雙胍治療的患者相似。在西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組中沒(méi)有發(fā)生率≥5％（并且發(fā)生率高于安慰劑加二甲雙胍治療組患者）的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估結(jié)果如何）。 低血糖和胃腸道不良事件 兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究了西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療。 聯(lián)合治療組患者報(bào)告的低血糖（無(wú)論研究者對(duì)發(fā)生低血糖的原因如何評(píng)定）與二甲雙胍 安慰劑治療組的患者發(fā)生率相近。研究中低血糖不良事件根據(jù)所有癥狀性低血糖的報(bào)告確定；不需要同時(shí)測(cè)量血糖水平。 在接受西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，預(yù)定的胃腸道不良事件的發(fā)生率與接受二甲雙胍單藥治療的患者相似。 西格列汀與二甲雙胍和格列美脲聯(lián)合治療 在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，接受格列美脲≥4mg/天和二甲雙胍≥1500mg/天治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)添加西格列汀100mg/天和安慰劑治療（磷酸西格列汀，N=116；安慰劑，N=113）。在接受磷酸西格列汀治療的患者中發(fā)生率≥5％（并且比接受安慰劑患者更常見(jiàn)）的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）是：低血糖（表3）和頭痛(6.9％, 2.7％)。 西格列汀與二甲雙胍和羅格列酮聯(lián)合治療 在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做為添加治療用于接受二甲雙胍和羅格列酮治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N=181；安慰劑，N=97）。第18周，西格列汀治療組的患者（N=170）中報(bào)告發(fā)生率≥ 5％且比接受安慰劑患者(N=92)更常見(jiàn)的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5％；安慰劑，5.2％）和鼻咽炎(6.1％, 4.1％)。第54周，西格列汀治療組的患者中報(bào)告發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑患者更常見(jiàn)的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5％；安慰劑，6.2％）、鼻咽炎(11.0％，9.3％)、周?chē)运[(8.3％，5.2％)以及頭痛(5.5％，4.1％)。 西格列汀與二甲雙胍和胰島素聯(lián)合治療 在一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做為添加治療用于接受二甲雙胍（≥1500mg/日）和胰島素治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治療的患者中發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑患者(N=233)更常見(jiàn)的不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）是低血糖（參見(jiàn)表3）。 低血糖 當(dāng)磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)用與磺酰脲類(lèi)或胰島素同時(shí)給藥時(shí)，報(bào)告至少一次低血糖不良反應(yīng)（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何）的患者百分比高于安慰劑和二甲雙胍與磺酰脲類(lèi)或胰島素同時(shí)給藥觀察到的百分比（參見(jiàn)表2） 表2 安慰劑對(duì)照臨床研究中磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)用與格列美脲或胰島素同時(shí)給藥，低血糖的發(fā)生率和比例?（無(wú)論研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估如何） ?低血糖的不良反應(yīng)是根據(jù)全部有癥狀的低血糖報(bào)告；不需要當(dāng)時(shí)的血糖測(cè)量結(jié)果：意向治療人群。 ?基于事件總數(shù)（即一例患者可能有多例事件）。 在磷酸西格列汀和二甲雙胍和羅格列酮聯(lián)合治療的研究中，在添加磷酸西格列汀的18周治療期間，患者低血糖的總體發(fā)生率為2.2％，在添加安慰劑的患者中為0.0％。在54周期間，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的總體發(fā)生率為3.9％，在添加安慰劑的患者中為1.0％。 胰腺炎 在19項(xiàng)包含10,246名隨機(jī)接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相應(yīng)的（活性或安慰劑）對(duì)照(N=4817)治療的患者數(shù)據(jù)的雙盲臨床試驗(yàn)的匯總分析中，每個(gè)治療組中急性胰腺炎的發(fā)生率均為0.1/100患者-年（西格列汀治療組共計(jì)4708患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件，對(duì)照組共計(jì)3942患者-年中，4名患者出現(xiàn)一次不良事件）（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，胰腺炎）。 在西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療下，生命體征或心電圖（包括QTc間期）未出現(xiàn)有臨床意義的變化。 西格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑中各活性成分的不良反應(yīng) 西格列汀的已知不良反應(yīng) 在西格列汀單藥治療的患者中發(fā)生率≥5％且比接受安慰劑患者更常見(jiàn)的不良事件（不考慮研究者對(duì)因果關(guān)系的評(píng)估）是鼻咽炎。 二甲雙胍的已知不良反應(yīng)* 開(kāi)始二甲雙胍治療后最常見(jiàn)(>5％)的已確定不良反應(yīng)是腹瀉、惡心/嘔吐、胃腸脹氣、腹部不適、消化不良、衰弱和頭痛。其他少見(jiàn)者為大便異常、低血糖、肌痛、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺(jué)異常、胸部不適、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收，但極少引起貧血。本品在治療劑量范圍內(nèi)，引起乳酸性酸中毒罕見(jiàn)。 上市后經(jīng)驗(yàn)： 在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反應(yīng)報(bào)告。這些不良反應(yīng)可見(jiàn)于本品或西格列汀單藥治療和/或與其它降血糖藥聯(lián)合治療。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。 過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏癥、血管性水腫、疹、風(fēng)疹、皮膚血管炎和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征（參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)，磷酸西格列汀，過(guò)敏反應(yīng)）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和壞死性胰腺炎（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，胰腺炎）；腎功能惡化，包括急性腎功能衰竭（有時(shí)候需要透析）（參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；嘔吐；頭痛；關(guān)節(jié)痛；肌痛；肢體疼痛；背痛。 實(shí)驗(yàn)室檢查 磷酸西格列汀 在接受西格列汀和二甲雙胍治療的患者中實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)的發(fā)生率(7.6％)與接受安慰劑和二甲雙胍治療的患者(8.7％)相似。在大多數(shù)但不是所有研究中，由于嗜中性粒細(xì)胞小幅度增加，觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)小幅度增加（相對(duì)于安慰劑，白細(xì)胞的差異大約為200細(xì)胞/μL；白細(xì)胞的基線平均值大約為6600細(xì)胞/μL）。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的變化被視為沒(méi)有臨床意義。 鹽酸二甲雙胍 在二甲雙胍的一項(xiàng)為期29周的對(duì)照試驗(yàn)中，在大約7％的患者中觀察到既往正常的維生素B12血清濃度降低到正常水平以下，但沒(méi)有臨床表現(xiàn)。這種維生素B12水平的下降可能是由于二甲雙胍干擾了B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收B12所致，然而，該現(xiàn)象伴有貧血非常罕見(jiàn)。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解（參見(jiàn)注意事項(xiàng)－鹽酸二甲雙胍）。

本品 本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。 胰腺炎：在上市后經(jīng)驗(yàn)中，接受西格列汀二甲雙胍治療的患者中曾報(bào)道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎（參見(jiàn)不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)）。由于這些報(bào)告由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。在開(kāi)始西格列汀二甲雙胍治療后必須仔細(xì)觀察患者的癥狀和體征。若懷疑胰腺炎，必須立即停用本品并給予相應(yīng)的治療。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行西格列汀二甲雙胍的研究。目前還不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲雙胍是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必須將急性胰腺炎的特征性癥狀告知患者：持續(xù)性、重度腹痛。 監(jiān)測(cè)腎功能：已知二甲雙胍和西格列汀都主要通過(guò)腎臟排泄。隨著腎功能損害程度加重，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積和乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。因此血清肌酐水平超過(guò)其年齡相應(yīng)的正常值上限的患者，不能服用本品。對(duì)于高齡患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎調(diào)整本品的劑量，用最低藥物劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)难强刂菩Ч驗(yàn)槟挲g的增加是與腎功能降低相關(guān)的。 已有關(guān)于腎功能惡化的上市后報(bào)告，包括急性腎衰竭，有時(shí)需要透析。在開(kāi)始本品治療前應(yīng)當(dāng)先評(píng)價(jià)患者的腎功能并確保腎功能正常，開(kāi)始服藥后每年至少檢查一次腎功能。對(duì)于估計(jì)腎功能正在惡化的患者，尤其是老年人，應(yīng)當(dāng)經(jīng)常檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能損害時(shí)應(yīng)立即停止本品治療。 磷酸西格列汀 過(guò)敏反應(yīng)：在接受本品成分之一西格列汀治療的患者中，曾出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)的上市后報(bào)告。這些不良反應(yīng)包括過(guò)敏癥、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。這些不良反應(yīng)在開(kāi)始西格列汀治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，其中部分報(bào)告見(jiàn)于首次給藥后。如果懷疑過(guò)敏反應(yīng)，必須停止本品治療，評(píng)估導(dǎo)致不良事件的其它潛在原因并開(kāi)始針對(duì)糖尿病的其他治療。（參見(jiàn)禁忌和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)。） 鹽酸二甲雙胍 乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的代謝系統(tǒng)并發(fā)癥，可以在本品（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）治療過(guò)程中因?yàn)槎纂p胍的蓄積而發(fā)生；一旦發(fā)生，致死率在50％左右。乳酸酸中毒的發(fā)生還與許多病理生理情況有關(guān)，包括糖尿病以及任何導(dǎo)致組織嚴(yán)重灌注不足和低氧的狀況。乳酸酸中毒的臨床特點(diǎn)為：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果導(dǎo)致乳酸酸中毒的原因是二甲雙胍，此時(shí)二甲雙胍血漿水平一般會(huì)>5μg/mL。 據(jù)文獻(xiàn)記錄，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒的發(fā)生率是非常低的（約0.03例/1000患者/年，其中死亡病例約0.015例/1000患者/年）。臨床試驗(yàn)中每年有2萬(wàn)多例患者接受二甲雙胍治療，沒(méi)有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告。報(bào)告的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有嚴(yán)重腎功能不全的糖尿病患者身上，包括腎臟本身疾病和腎臟低灌注的患者，且這些患者往往還患有其它內(nèi)科/外科疾病，服用了多種伴隨藥物。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性增高，尤其是那些非穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭的患者，這些患者組織發(fā)生灌注不足和低氧血癥的危險(xiǎn)性高于常人。患者腎功能不全的程度越重、年齡越大，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性越高。因此，如果能夠定期監(jiān)測(cè)服用二甲雙胍患者的腎功能并將二甲雙胍調(diào)整到最低有效劑量，則患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性將大大降低。老年患者在治療時(shí)尤其應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)腎功能的變化。年齡≥80歲的老年患者不能接受二甲雙胍治療，除非患者的肌酐清除率證明患者的腎功能沒(méi)有下降，因?yàn)檫@類(lèi)患者比其它患者更容易發(fā)生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出現(xiàn)與低氧血癥、脫水或敗血癥相關(guān)的任何臨床癥狀，都應(yīng)立即停止二甲雙胍治療。由于肝功能受損會(huì)嚴(yán)重削弱患者體內(nèi)乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查證據(jù)，應(yīng)避免服用二甲雙胍。醫(yī)生還應(yīng)當(dāng)告誡服用二甲雙胍的患者避免過(guò)度飲酒（無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期的大量飲酒），因?yàn)榫凭珪?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。此外，患者在接受任何血管內(nèi)注射造影劑的影像學(xué)檢查或任何手術(shù)之前都應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止二甲雙胍治療。 服用二甲雙胍的患者，如果空腹靜脈乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L時(shí)，不一定表示患者即將發(fā)生乳酸酸中毒，也可能用其他機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)缣悄虿】刂撇患选⒎逝帧×殷w力活動(dòng)或標(biāo)本處理過(guò)程中發(fā)生的技術(shù)問(wèn)題。 任何糖尿病患者如果發(fā)生代謝性酸中毒，但缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿和酮血癥）時(shí)，都應(yīng)懷疑有乳酸酸中毒的可能。 乳酸酸中毒是一種急癥，必須住院治療。服用二甲雙胍的患者一旦發(fā)生乳酸酸中毒應(yīng)當(dāng)立即停止二甲雙胍治療，并迅速給予全身支持性治療措施。由于鹽酸二甲雙胍是可以通過(guò)透析清除的（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下清除率為170mL/min），所以對(duì)于乳酸酸中毒患者可以推薦通過(guò)血液透析來(lái)緩解酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍。通過(guò)這種治療措施常常可以快速扭轉(zhuǎn)患者的癥狀，幫助患者痊愈（參見(jiàn)禁忌）。 低血糖：接受二甲雙胍單藥治療的患者在通常情況下不會(huì)發(fā)生低血糖。低血糖經(jīng)常發(fā)生在以下情況：能量攝入不足、劇烈運(yùn)動(dòng)后沒(méi)有及時(shí)補(bǔ)充能量、同時(shí)還接受了其他降血糖藥物（比如磺酰脲類(lèi)藥物和胰島素）治療或飲酒。老年、體弱、營(yíng)養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易發(fā)生低血糖。老年人和接受β-腎上腺受體阻滯劑治療的患者發(fā)生低血糖時(shí)通常難以發(fā)現(xiàn)。 服用其他可能影響腎功能或二甲雙胍代謝的藥物：這些藥物由于可以影響腎功能，或?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)狀態(tài)的變化，或影響二甲雙胍的代謝，例如通過(guò)腎小管排泄清除的陽(yáng)離子藥物（參見(jiàn)藥物相互作用－鹽酸二甲雙胍），服用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 涉及血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查（例如靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影、注射靜脈造影劑的計(jì)算機(jī)斷層掃描[CT]）：血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查，可能導(dǎo)致急性腎功能改變，并且與接受二甲雙胍治療的患者發(fā)生乳酸酸中毒相關(guān)（參見(jiàn)禁忌）。因此患者在準(zhǔn)備接受這種影像學(xué)檢查之時(shí)或之前應(yīng)暫時(shí)停止服用本品，且在檢查結(jié)束后的48小時(shí)內(nèi)也不能服用，直到再次檢查腎功能證實(shí)正常以后才能重新服用本品治療。 低氧狀態(tài)：任何原因引起的循環(huán)衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血癥的情況，都可能引起乳酸酸中毒，還可以引起腎前性氮質(zhì)血癥。一旦接受本品治療的患者發(fā)生上述事件，應(yīng)當(dāng)立即停藥。 手術(shù)：患者在接受任何手術(shù)（除非是不限制食物和液體攝入的小手術(shù)）之前都應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止本品治療，除非患者能夠重新進(jìn)食且復(fù)查腎功能正常以后才能重新開(kāi)始本品治療。 飲酒：已知飲酒可以增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告誡接受本品治療的患者避免過(guò)度飲酒，無(wú)論是短期或長(zhǎng)期大量飲酒。 肝功能受損：由于發(fā)生過(guò)幾例與肝功能受損有關(guān)的乳酸酸中毒，因此對(duì)于有肝病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，都應(yīng)當(dāng)避免使用本品。 維生素B12水平：在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍臨床試驗(yàn)中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒(méi)有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎纂p胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見(jiàn)貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。 某些個(gè)體（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值。這類(lèi)患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B12水平可能會(huì)有益。 既往血糖控制良好但近期臨床狀況發(fā)生變化的2型糖尿病患者：既往通過(guò)本品治療病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常或出現(xiàn)臨床癥狀（尤其是模糊和很難界定的癥狀）時(shí)，應(yīng)立即檢查有無(wú)酮癥酸中毒或乳酸酸中毒。檢查項(xiàng)目包括測(cè)量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖，如果需要還可以測(cè)量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲雙胍水平。一旦患者發(fā)生任何一種酸中毒都應(yīng)當(dāng)立即停止本品治療，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦發(fā)生應(yīng)激例如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或接受手術(shù)時(shí)，都有可能出現(xiàn)暫時(shí)的血糖控制不佳。此時(shí)，有必要停止本品治療，暫時(shí)給予胰島素治療。急性期過(guò)后可以重新開(kāi)始本品治療。

孕婦： 本品 目前還沒(méi)有關(guān)于妊娠婦女服用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究，所以對(duì)本品在妊娠婦女中的安全性還不清楚。跟其他口服降血糖藥物一樣，不推薦婦女在妊娠期服用本品。 目前未進(jìn)行本品對(duì)生殖能力影響的動(dòng)物研究。以下是單獨(dú)針對(duì)西格列汀或二甲雙胍的研究發(fā)現(xiàn)。 磷酸西格列汀 在大鼠和兔的器官發(fā)育期，給予大鼠口服達(dá)到250mg/kg劑量的西格列汀，或給予兔子口服達(dá)到125mg/kg劑量（成人推薦的藥物劑量是100mg/天，相當(dāng)于成人劑量的32倍和22倍）的西格列汀都不會(huì)致畸。當(dāng)大鼠的口服藥物劑量達(dá)到1000mg/kg/天（約為成人劑量的100倍，成人推薦劑量為100mg/天）時(shí)，其胎兒的肋骨畸形（肋骨缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）發(fā)生率略有升高。當(dāng)大鼠的口服藥物劑量達(dá)到1000mg/kg/天時(shí)，斷奶前的后代雄、雌鼠平均體重輕度下降，斷奶后的后代雄鼠體重增加。然而，動(dòng)物的繁殖研究并不是總能夠預(yù)見(jiàn)人類(lèi)的反應(yīng)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍的劑量達(dá)到600mg/kg/天時(shí)還不會(huì)對(duì)大鼠和兔子產(chǎn)生致畸作用。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類(lèi)每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測(cè)量結(jié)果表明存在針對(duì)二甲雙胍的部分胎盤(pán)屏障。 哺乳期婦女： 目前還沒(méi)有對(duì)哺乳期動(dòng)物進(jìn)行過(guò)關(guān)于本品的研究。從對(duì)各單獨(dú)成分的研究來(lái)看，西格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否會(huì)分泌到人乳中目前還不清楚。因此哺乳期婦女不能服用本品。

西格列汀和二甲雙胍 對(duì)于2型糖尿病患者，西格列汀（50mg，每日兩次）和二甲雙胍（1000mg，每日兩次）多劑量聯(lián)合給藥并不會(huì)明顯改變各成分藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。 尚無(wú)研究評(píng)價(jià)本品藥代動(dòng)力學(xué)方面的藥物相互作用，但是，已有研究評(píng)價(jià)本品的獨(dú)立成分西格列汀和二甲雙胍。 磷酸西格列汀 研究藥物相互作用的試驗(yàn)表明，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說(shuō)明西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果也表明，西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4。 已經(jīng)有研究對(duì)2型糖尿病患者的人群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（如西地那非）。 當(dāng)?shù)馗咝僚c西格列汀合用時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)曲線的曲線下面積(AUC，11％)和平均峰藥濃度(Cmax，18％)都有輕度增加。目前認(rèn)為這種增加程度沒(méi)有臨床意義。盡管如此，對(duì)于接受地高辛治療的患者仍應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者同時(shí)服用100mg 西格列汀和600mg環(huán)孢霉素（一種強(qiáng)效的p-糖蛋白抑制劑）時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)曲線的AUC和Cmax分別增加了29％和68％左右。但上述西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)變化被認(rèn)為不具有臨床意義。 鹽酸二甲雙胍 格列本脲：一項(xiàng)以2型糖尿病患者為研究對(duì)象的試驗(yàn)研究了單次給藥藥物之間的相互作用。結(jié)果表明，二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合治療不會(huì)對(duì)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)造成任何影響。研究中還可以觀察到格列本脲藥代動(dòng)力學(xué)曲線的AUC減少、Cmax降低，但沒(méi)有固定的趨勢(shì)。由于是單次給藥藥物試驗(yàn)，且格列本脲的血藥濃度與其藥效學(xué)之間沒(méi)有相關(guān)性，因此觀察到的這種藥物相互作用的臨床意義不大。 呋塞米：一項(xiàng)以健康受試者為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)研究了單次給藥二甲雙胍和呋塞米之間的相互作用。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療對(duì)兩種藥物各自的藥效學(xué)參數(shù)都有影響。呋塞米使得二甲雙胍的血Cmax值增加了22％，ACU值增加了15％，但腎臟清除率沒(méi)有明顯變化。而二甲雙胍使呋塞米的Cmax值比單獨(dú)用藥時(shí)降低了31％，AUC值減少了12％，藥物的終末半衰期減少了32％，但腎臟清除率沒(méi)有明顯變化。沒(méi)有文獻(xiàn)記錄有關(guān)二甲雙胍和呋塞米長(zhǎng)期共同用藥時(shí)二者之間的相互作用。 硝苯地平：一項(xiàng)以健康受試者為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)研究了單次給藥二甲雙胍和硝苯地平之間的相互作用。研究結(jié)果表明，與硝苯地平合用可以使二甲雙胍的Cmax值升高20％，AUC升高9％，并增加尿液中二甲雙胍的排泄量。二甲雙胍的Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎還可以增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對(duì)硝苯地平的影響很小。 陽(yáng)離子藥物∶通過(guò)腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽(yáng)離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因酰胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶、萬(wàn)古霉素），在理論上應(yīng)當(dāng)與二甲雙胍存在相互作用，因?yàn)槎咝枰?jìng)爭(zhēng)共同的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。有試驗(yàn)以健康受試者為研究對(duì)象研究了單次給藥和多次給藥的二甲雙胍與西咪替丁的藥物相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和口服西咪替丁存在上述藥物相互作用。這兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)，二甲雙胍的血漿和全血的藥物濃度的峰值升高了60％，血漿和全血的AUC值升高了40％。單次給藥藥物研究中沒(méi)有觀察到二甲雙胍的清除半衰期有任何變化。二甲雙胍對(duì)西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。盡管上述陽(yáng)離子藥物與本品的相互作用還停留在理論水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽(yáng)離子藥物，則建議醫(yī)生應(yīng)當(dāng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)這類(lèi)患者臨床狀況的變化，并相應(yīng)調(diào)整本品和/或伴隨藥物的劑量。 其他藥物：有些藥物容易引起高血糖，從而導(dǎo)致患者的血糖控制不佳。這類(lèi)藥物包括噻嗪類(lèi)及其他利尿藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、吩噻嗪、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類(lèi)、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑以及異煙肼。如果接受本品治療的患者還服用了上述藥物，則醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖，保證血糖控制良好。 在健康受試者中開(kāi)展的試驗(yàn)表明，單次給藥時(shí)二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會(huì)相互影響各自的藥代動(dòng)力學(xué)。 磺酰脲類(lèi)藥物可以與血清蛋白廣泛結(jié)合，與之不同的是二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，因此蛋白結(jié)合力高的藥物與二甲雙胍之間的發(fā)生相互作用的可能性較小，這類(lèi)藥物包括水楊酸鹽、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。 藥物過(guò)量： 磷酸西格列汀 以健康受試者為研究對(duì)象的對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，受試者對(duì)西格列汀800mg的單次給藥劑量通常都能很好地耐受。在一項(xiàng)西格列汀劑量為800mg的試驗(yàn)中，觀察到有患者出現(xiàn)了QTc輕度延長(zhǎng)，但這種變化沒(méi)有臨床意義（參見(jiàn)臨床藥理學(xué)，藥效學(xué)，心臟電生理學(xué)）。在臨床研究中，尚未獲得劑量大于800mg的經(jīng)驗(yàn)。在I期多次給藥研究中，當(dāng)西格列汀的最大劑量為每日600mg，最長(zhǎng)為期10天和每日400mg，最長(zhǎng)為期28天時(shí)，未出現(xiàn)劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。 一旦發(fā)生藥物過(guò)量的情況，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取一些常用的輔助措施對(duì)癥處理，例如清除胃腸道中沒(méi)有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護(hù)設(shè)備（包括測(cè)量心電圖），必要時(shí)還要給予相應(yīng)的輔助治療。 西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)3～4小時(shí)的血液透析，大約可以清除藥物劑量的13.5％。必要時(shí)也可根據(jù)臨床情況延長(zhǎng)血液透析的時(shí)間。目前還不知道西格列汀能否通過(guò)腹膜透析清除。 鹽酸二甲雙胍 臨床上曾經(jīng)發(fā)生過(guò)患者服用過(guò)量鹽酸二甲雙胍的事件，甚至包括劑量超過(guò)50g的藥物過(guò)量事件。服用二甲雙胍的患者中約有10％的人報(bào)告發(fā)生了低血糖，但還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)低血糖與服用鹽酸二甲雙胍有任何因果關(guān)系。二甲雙胍過(guò)量的病例中約有32％的患者報(bào)告發(fā)生了乳酸酸中毒（參見(jiàn)注意事項(xiàng)－鹽酸二甲雙胍）。二甲雙胍是可以被透析清除的，在血流動(dòng)力學(xué)良好的情況下清除率可達(dá)170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用過(guò)量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。

國(guó)外臨床研究顯示，西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療可以明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制。目前還沒(méi)有關(guān)于本品片劑與安慰劑對(duì)照臨床療效試驗(yàn)，但有試驗(yàn)表明本品片劑與同時(shí)服用西格列汀和鹽酸二甲雙胍藥片是生物等效的。 單用二甲雙胍血糖控制不佳而加用西格列汀的患者： 兩項(xiàng)納入2型糖尿病患者的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，服用劑量≥1500mg/日二甲雙胍后血糖仍控制不佳的患者被隨機(jī)分組，在已有的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上分別加服西格列汀100mg/天或安慰劑。 其中一項(xiàng)試驗(yàn)納入701例患者，分別接受100mg西格列汀或安慰劑每日一次的治療共24周。與二甲雙胍 安慰劑組相比，二甲雙胍 西格列汀組患者的HbA1c(-0.65％)、空腹血糖(-25.4mg/dL)以及餐后兩小時(shí)血糖(-50.6mg/dL)都有明顯的改善。與安慰劑相比，HbA1c的這種改善不受以下因素的影響，包括：基線HbA1c值、既往降糖治療、性別、年齡、基線BMI、糖尿病確診時(shí)間、是否合并代謝綜合征、胰島素抵抗(HOMA-IR)或胰島素分泌（HOMA-β）的標(biāo)準(zhǔn)指數(shù)。與服用安慰劑的患者相比，服用西格列汀的患者的總膽固醇、非HDL膽固醇和甘油三酯顯示有輕微下降，兩組患者體重下降的程度相近。 一項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)評(píng)估了患者的24小時(shí)血漿葡萄糖水平。參加試驗(yàn)的28例患者在每天服用兩次二甲雙胍的基礎(chǔ)上接受了50mg西格列汀每日兩次或安慰劑治療，持續(xù)4周。經(jīng)過(guò)了4周的治療后，測(cè)量不同時(shí)間采集血樣的血糖，通過(guò)計(jì)算24小時(shí)血糖的加權(quán)平均值(WMG)來(lái)評(píng)價(jià)不同治療方案降低血糖的效果。與二甲雙胍 安慰劑組相比，服用二甲雙胍 西格列汀50mg每日兩次的患者的24小時(shí)WMG值降低(-32.8mg/dL)。與二甲雙胍 安慰劑組相比，二甲雙胍 西格列汀組顯著降低患者的空腹血糖，餐后血糖的波動(dòng)幅度更小（參見(jiàn)圖1）。患者自測(cè)血糖值顯示二甲雙胍 西格列汀組患者的平均空腹血糖(-20.3mg/dL)、七次血糖測(cè)量平均值(-28.0mg/dL)以及餐后兩小時(shí)的血糖(-36.6mg/dL)都低于安慰劑組患者。 圖1：2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)二甲雙胍 西格列汀50mg 每日兩次或二甲雙胍 安慰劑治療4周后的24小時(shí)血糖

本品 本品是將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的降血糖藥物聯(lián)合起來(lái)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：藥物成分中的磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，而鹽酸二甲雙胍一種是雙胍類(lèi)降血糖藥物。 磷酸西格列汀 磷酸西格列汀是一類(lèi)所謂二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的口服降血糖藥中的一種，它可以通過(guò)提高活性腸促胰素的水平，來(lái)改善2型糖尿病患者血糖的控制。腸促胰島激素含有胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，它主要是在白天由腸道分泌產(chǎn)生，且餐后水平會(huì)升高。腸促胰島激素作為內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，參與全身血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。當(dāng)血糖濃度正常或升高時(shí)，GLP-1和GIP通過(guò)環(huán)AMP相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑刺激胰β細(xì)胞合成和釋放胰島素。在治療2型糖尿病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1或DPP4抑制劑可以改善β細(xì)胞對(duì)血糖變化的反應(yīng)，并促進(jìn)胰島素的生物合成和釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取也增加。另外，GLP-1還可以降低胰腺α細(xì)胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的升高，可以減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，導(dǎo)致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依賴的，以至于當(dāng)血糖濃度低時(shí)，GLP-1的刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明顯。當(dāng)患者的血糖濃度升高超過(guò)正常水平時(shí)，GLP-1和GIP刺激胰島素釋放的作用都會(huì)增強(qiáng)。而且，GLP-1不會(huì)破壞胰高血糖素對(duì)低血糖的正常反應(yīng)。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。這種酶可以迅速水解腸促胰島激素生成非活性物質(zhì)。西格列汀可以防止腸促胰島激素被DPP-4水解，因此可以升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP的濃度。西格列汀是通過(guò)提高活性腸促胰島激素的水平來(lái)增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，且這種作用呈葡萄糖依賴性。對(duì)于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰島素和胰高糖素水平的上述變化會(huì)使血紅蛋白A1c(HbA1c)水平和空腹、餐后的血糖濃度都降低。即使在體內(nèi)血糖水平很低的時(shí)候，磺酰脲類(lèi)藥物仍然可以促進(jìn)胰島素的分泌，并且導(dǎo)致2型糖尿病患者和正常人出現(xiàn)低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依賴的作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)藥物是截然不同的。西格列汀是一種強(qiáng)效、高選擇性的DPP-4酶抑制劑，在達(dá)到治療濃度時(shí)也不會(huì)抑制與DDP-4酶密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9酶。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍是一種降血糖藥物，通過(guò)改善2型糖尿病患者的糖耐量來(lái)降低基礎(chǔ)和餐后血糖。它的藥理學(xué)作用機(jī)理與其他口服降血糖藥不同。二甲雙胍可以減少肝臟產(chǎn)生的葡萄糖、減少葡萄糖在腸道的吸收，還可以通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝入和利用來(lái)提高機(jī)體的胰島素敏感度。與磺酰脲類(lèi)藥物不同的是，二甲雙胍不會(huì)引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖（除非在特殊情況下，參見(jiàn)注意事項(xiàng)－鹽酸二甲雙胍），也不會(huì)引起高胰島素血癥。患者接受二甲雙胍治療時(shí)體內(nèi)胰島素的分泌量不變，但空腹胰島素水平和白天的血胰島素反應(yīng)水平可能會(huì)降低。 動(dòng)物藥理學(xué) 磷酸西格列汀 研究者以瘦型小鼠和飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠以及糖尿病(db/db)小鼠為研究對(duì)象評(píng)價(jià)了西格列汀改善糖耐量的能力，其中瘦型小鼠和DIO小鼠接受了葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)。瘦型小鼠和DIO小鼠口服單劑量西格列汀以后血糖水平下降，且下降幅度呈劑量依賴性。糖尿病db/db小鼠服藥后也會(huì)出現(xiàn)急性的血糖下降。瘦型小鼠口服最大有效劑量1mg/kg西格列汀后，體內(nèi)的活性GLP-1升高了2～3倍。上述動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與2型糖尿病患者臨床試驗(yàn)結(jié)果是一致的，并與西格列汀的降血糖作用相符。 以嚙齒類(lèi)動(dòng)物為研究對(duì)象的非臨床試驗(yàn)表明，DPP-4抑制劑可能對(duì)胰腺β-細(xì)胞的功能有益處。用GLP-1或DPP-4抑制劑治療2型糖尿病動(dòng)物模型的結(jié)果表明，GLP-1或DPP-4抑制劑可以改善β-細(xì)胞對(duì)血糖的反應(yīng)，刺激胰島素的生物合成和釋放，促進(jìn)β-細(xì)胞的再生并減少β-細(xì)胞的死亡。一種結(jié)構(gòu)上與西格列汀相似的選擇性DPP-4抑制劑治療2型糖尿病小鼠模型的研究也證實(shí)，DDP-4抑制劑治療可以促進(jìn)β-細(xì)胞的再生并升高胰島素產(chǎn)生β-細(xì)胞與胰高血糖素產(chǎn)生α細(xì)胞的比率。目前還沒(méi)有開(kāi)展人類(lèi)試驗(yàn)研究藥物對(duì)β-細(xì)胞的新生和死亡的影響。 藥效學(xué) 磷酸西格列汀 一般信息 在2型糖尿病患者中，磷酸西格列汀能持續(xù)24小時(shí)抑制DPP-4酶。在口服葡萄糖負(fù)荷或進(jìn)餐后，這種對(duì)DPP-4的抑制能使循環(huán)水平的活性GLP-1和GIP濃度增加2至3倍，且降低胰高血糖素濃度，增加釋放的胰島素對(duì)葡萄糖的應(yīng)答性，使C-肽和胰島素濃度升高。胰島素升高以及胰高血糖素降低能使空腹葡萄糖濃度降低，以及降低口服葡萄糖負(fù)荷或進(jìn)餐后的葡萄糖波動(dòng)。 磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍同時(shí)給藥 在一項(xiàng)為期兩天的健康受試者研究中，磷酸西格列汀單用能夠升高活性GLP-1濃度，二甲雙胍單用也能夠使活性和總GLP-1濃度升高到類(lèi)似程度。磷酸西格列汀和二甲雙胍同時(shí)給藥對(duì)活性GLP-1濃度有加合效應(yīng)。磷酸西格列汀能夠升高活性GIP濃度，但二甲雙胍不能。不清楚這些結(jié)果對(duì)2型糖尿病患者中血糖控制變化的意義。 在健康受試者研究中，磷酸西格列汀不能降低血糖或?qū)е碌脱恰?心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的交叉研究中，79例健康受試者接受磷酸西格列汀100 mg、磷酸西格列汀800 mg（建議劑量的8倍）和安慰劑單次口服給藥。在建議劑量100 mg下，對(duì)峰值血漿濃度時(shí)或研究期間其他任意時(shí)間所采集的QTc間期沒(méi)有影響。800 mg給藥后，在給藥后3小時(shí)安慰劑校正的QTc相對(duì)于基線值的平均變化最大增加值為8.0毫秒。該增加被視為沒(méi)有臨床意義。在800 mg劑量下，磷酸西格列汀血漿濃度的峰值大約是100 mg給藥后峰值濃度的11倍。 在2型糖尿病患者中，磷酸西格列汀100 mg(N=81)或磷酸西格列汀200 mg(N=63)每天給藥，根據(jù)在預(yù)期峰值血漿濃度時(shí)采集的心電圖數(shù)據(jù)，未出現(xiàn)有意義的QTc間期變化。 毒理學(xué) 本品 目前還沒(méi)有開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)本品的致癌性、致突變、生殖力損傷及對(duì)繁殖能力的影響。以下數(shù)據(jù)根據(jù)西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進(jìn)行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結(jié)果獲得。 急性毒性 磷酸西格列汀 大鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量>3000mg/kg（最大測(cè)試劑量）。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量約為4000mg/kg。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的385倍以上。 慢性毒性 西格列汀和二甲雙胍 目前已經(jīng)在試驗(yàn)犬身上開(kāi)展了本品的臨床前毒代動(dòng)力學(xué)和口服毒性研究。 在一項(xiàng)為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗(yàn)組，分別服用20mg/kg/天的二甲雙胍，或在次基礎(chǔ)上加服2mg/kg/天、10mg/kg/天或50mg/kg/天的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀察到了一過(guò)性共濟(jì)失調(diào)和/或震顫。在早先的研究中，單獨(dú)口服西格列汀50mg/kg/天的試驗(yàn)犬也曾出現(xiàn)過(guò)這種現(xiàn)象。因此考慮這種現(xiàn)象是西格列汀所致。這一試驗(yàn)中，治療相關(guān)改變的無(wú)作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/天 二甲雙胍20mg/kg/天，試驗(yàn)動(dòng)物的西格列汀暴露量約為臨床上人類(lèi)暴露劑量100mg/天的6倍；試驗(yàn)動(dòng)物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類(lèi)暴露劑量2000mg/天的2.5倍。 磷酸西格列汀 目前以犬和大鼠為研究對(duì)象，分別開(kāi)展了最長(zhǎng)達(dá)53周和27周的一系列重復(fù)劑量毒性研究，來(lái)考察西格列汀的潛在毒性作用。在前一項(xiàng)試驗(yàn)中，試驗(yàn)犬口服西格列汀的劑量分別為2mg/kg/天、10mg/kg/天和50mg/kg/天，試驗(yàn)中觀察到的無(wú)毒性反應(yīng)劑量水平為10mg/kg/天（最高達(dá)人體暴露量的6倍，按成人日推薦劑量100mg/天計(jì)）。在50mg/kg/天劑量組中觀察到的治療相關(guān)的身體癥狀有張口呼吸、流涎、嘔吐白色泡沫狀物、共濟(jì)失調(diào)、震顫、活動(dòng)減少和/或弓背姿勢(shì)。但這些癥狀都是一過(guò)性的、輕微的，且隨著試驗(yàn)的繼續(xù)進(jìn)行事件的發(fā)生率有所降低。另外，在毒性試驗(yàn)的第14-27周，通過(guò)對(duì)組織結(jié)構(gòu)的觀察發(fā)現(xiàn)：50mg/kg/天劑量組動(dòng)物存在極輕微到輕度的骨骼肌變性。然而在毒性研究進(jìn)行到53周時(shí)這種骨骼肌變性就觀察不到了，這說(shuō)明隨著治療的持續(xù)這種變性沒(méi)有再次出現(xiàn)或進(jìn)展。在犬中50mg/kg/天的藥物劑量大約為成年推薦每日用量100mg的26倍。大鼠口服最高劑量達(dá)到180mg/kg/天（最高達(dá)人體暴露量的23倍，按成人日推薦劑量100mg/天計(jì)）時(shí)，沒(méi)有觀察到顯著的毒性。可以觀察到的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)僅有服藥后流涎，這可能與劑量達(dá)到60mg/kg/天和180mg/kg/天時(shí)對(duì)藥物的口感下降有關(guān)。 目前考慮這些在動(dòng)物身上觀察到的治療相關(guān)的改變，對(duì)于服用推薦治療劑量的人類(lèi)而言沒(méi)有任何臨床意義。 致癌性 磷酸西格列汀 在雄性和雌性大鼠中進(jìn)行了為期兩年的口服西格列汀50mg/kg/天、150mg/kg/天和500mg/kg/天的致癌性研究。研究觀察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高。基于成人的推薦劑量為100mg/天，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當(dāng)藥物劑量≤150mg/kg/天時(shí)沒(méi)有觀察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計(jì)）。已發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會(huì)繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結(jié)果對(duì)于人類(lèi)的臨床意義。 另一項(xiàng)為期兩年的致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠分別口服了50mg/kg/天、125mg/kg/天、250mg/kg/天和500mg/kg/天劑量的西格列汀。試驗(yàn)結(jié)果顯示：藥物劑量低于500mg/kg/天（相當(dāng)于68倍的人體暴露量，基于成人推薦劑量100mg/天）時(shí)，西格列汀并不增加小鼠任何器官腫瘤的發(fā)生率。 鹽酸二甲雙胍 以大鼠（治療持續(xù)104周）和小鼠（治療持續(xù)91周）為研究對(duì)象的動(dòng)物試驗(yàn)，考察了藥物最高劑量分別達(dá)到并包括900mg/kg/天和1500mg/kg/天時(shí)的長(zhǎng)期致癌性。折算到等體表面積進(jìn)行比較，這兩個(gè)劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒(méi)有觀察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/天的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。 致突變性 磷酸西格列汀 一系列遺傳毒理學(xué)研究表明西格列汀不會(huì)引起突變或斷裂，包括Ames細(xì)菌試驗(yàn)（微生物致突變檢查）、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）染色體變異試驗(yàn)、CHO細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA堿性洗脫試驗(yàn)（該試驗(yàn)的目的在于測(cè)量一些化合物是否具有誘導(dǎo)DNA單鏈裂解的能力）及體內(nèi)微核試驗(yàn)。 鹽酸二甲雙胍 在下面的體外試驗(yàn)中，沒(méi)有證據(jù)表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗(yàn)（S.typhimurium）、基因突變測(cè)試（小鼠淋巴瘤細(xì)胞），或染色體突變?cè)囼?yàn)（人淋巴細(xì)胞）。體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果也是陰性的。 生殖 磷酸西格列汀 交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高達(dá)1000mg/kg/天（最高大約為于100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/天計(jì)）的情況下，未觀察到對(duì)生殖力的不良反應(yīng)。 鹽酸二甲雙胍 雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天（按體表面積折算，大約為人類(lèi)最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。 發(fā)育 磷酸西格列汀 在大鼠和兔的器官發(fā)育期，大鼠口服給予最高達(dá)250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達(dá)125mg/kg劑量（最高為32和22倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/天計(jì)）的西格列汀都不會(huì)產(chǎn)生致畸作用。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/天（大約為人體暴露量的100倍，按成人日推薦劑量為100mg/天計(jì)）時(shí)，其后代出現(xiàn)與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會(huì)略有升高。無(wú)反應(yīng)劑量水平為250mg/kg/天（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/天計(jì)）。當(dāng)大鼠口服西格列汀達(dá)到1000mg/kg/天時(shí)，可觀察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。

本品 一項(xiàng)在健康受試者中開(kāi)展的權(quán)威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復(fù)方片劑與聯(lián)合服用相應(yīng)劑量磷酸西格列汀(JANUVIA)和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。 由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復(fù)方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合(FDC)片劑。 吸收 磷酸西格列汀 西格列汀的絕對(duì)生物利用度約為87％。同時(shí)進(jìn)食高脂飲食對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。 鹽酸二甲雙胍 空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對(duì)生物利用度約為50～60％。有試驗(yàn)研究了單次口服500～1500mg以及850～2550mg鹽酸二甲雙胍片的吸收，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量增加藥物的吸收比例并沒(méi)有增加，這不是因?yàn)樗幬锏那宄l(fā)生了改變而是因?yàn)樗幬锏奈諟p少了。食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時(shí)間，在數(shù)值上表現(xiàn)為進(jìn)食后藥物的平均峰值血藥濃度(Cmax)降低了約40％，血藥濃度-時(shí)間的曲線下面積(AUC)減少了25％，另外，與空腹服藥相比，進(jìn)食后再服用850mg的藥片會(huì)使得藥物達(dá)到峰值血藥濃度(Tmax)的時(shí)間延遲35分鐘。上述藥代動(dòng)力學(xué)變化的臨床意義目前還不清楚。 分布 磷酸西格列汀 健康受試者接受單次靜脈注射西格列汀100mg后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布體積約為198升。能夠與血漿蛋白可逆性結(jié)合的西格列汀比例很低(38％)。 鹽酸二甲雙胍 單次口服鹽酸二甲雙胍片850mg后，二甲雙胍的平均表觀分布容積為654±358 L。磺酰脲類(lèi)藥物與血漿蛋白的結(jié)合比例在90％以上，與之相比二甲雙胍則很少與血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍可以分布在紅細(xì)胞里，且分布的量與時(shí)間很可能存在函數(shù)關(guān)系。按照常規(guī)臨床劑量和用法服用鹽酸二甲雙胍片以后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間約為24～48小時(shí)，血藥濃度一般<1mcg/mL。二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，即使是服用最高劑量的二甲雙胍，藥物的最大血藥濃度也不會(huì)超過(guò)5mcg/mL。 代謝 磷酸西格列汀 西格列汀主要以原形通過(guò)尿液排泄，體內(nèi)的代謝只占很少的部分。約有79％的西格列汀以原形通過(guò)尿液排泄。 口服以[C]標(biāo)記的西格列汀以后，約有16％的放射能以西格列汀代謝產(chǎn)物的形式排泄。血漿中能夠檢測(cè)到微量水平的6種代謝產(chǎn)物，且這些代謝產(chǎn)物與西格列汀抑制血漿DPP-4的行為無(wú)關(guān)。體外試驗(yàn)表明，與西格列汀的少量代謝過(guò)程有關(guān)的酶主要是CYP3A4，CYP2C8對(duì)這一過(guò)程也有影響。 鹽酸二甲雙胍 在正常受試者中開(kāi)展的二甲雙胍靜脈內(nèi)單次給藥研究表明，二甲雙胍以原形經(jīng)尿液排泄，而且既不經(jīng)過(guò)肝臟代謝（人體內(nèi)沒(méi)有檢測(cè)到任何代謝物）也不通過(guò)膽汁排泄。 清除 磷酸西格列汀 健康受試者口服以[C]標(biāo)記的西格列汀]，在給藥后的一周以內(nèi)，約100％的放射能都通過(guò)糞便(13％)和尿液(87％)清除了。口服100mg西格列汀后，藥物的表觀終末半衰期約為12.4小時(shí)，腎臟清除率約為350mL/min。 西格列汀的清除主要是通過(guò)腎臟的排泄并參與了活性腎小管分泌。西格列汀是人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3(hOAT-3)的底物，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與了西格列汀經(jīng)腎臟清除的過(guò)程。hOAT-3在西格列汀運(yùn)輸過(guò)程中的臨床關(guān)聯(lián)還不是很清楚。西格列汀也是p-糖蛋白的一個(gè)底物，這種糖蛋白也可能參與并西格列汀在腎臟的清除。盡管如此，作為p-糖蛋白抑制劑的環(huán)孢霉素卻并不能降低西格列汀的腎臟清除率。 鹽酸二甲雙胍 鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，這說(shuō)明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑。口服二甲雙胍后，約90％的吸收藥物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟途徑清除，藥物的血漿清除半衰期約為6.2小時(shí)。血液中藥物的清除半衰期約為17.6小時(shí)，這說(shuō)明紅細(xì)胞集塊可能是藥物分布的一個(gè)小室。 2型糖尿病患者 磷酸西格列汀 一般情況下，西格列汀在2型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與其在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)相近。 鹽酸二甲雙胍 在腎功能正常的情況下，2型糖尿病患者和正常受試者的單劑量或多劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差別，在常用臨床劑量范圍內(nèi)也沒(méi)有觀察到二甲雙胍在體內(nèi)的累積。 腎功能不全患者 本品 本品不能用于腎功能不全的患者（參見(jiàn)禁忌）。 磷酸西格列汀 臨床試驗(yàn)中可以觀察到，與健康對(duì)照組受試者相比，中度腎功能不全的患者西格列汀的血漿AUC值升高了2倍左右，嚴(yán)重腎功能不全和終末期腎病血液透析的患者的AUC值升高了4倍左右。 鹽酸二甲雙胍 腎功能減退（根據(jù)測(cè)量的肌酐清除率）患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會(huì)延長(zhǎng)，腎臟清除率與肌酐清除率成比例下降。 肝功能不全 磷酸西格列汀 中度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分7～9分）的患者在服用了磷酸西格列汀100mg以后，西格列汀的平均AUC和Cmax與對(duì)照組的健康受試者相比分別高出了21％和13％。目前認(rèn)為這種差別可能沒(méi)有臨床意義。 目前還沒(méi)有關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分>9分）患者的資料。但由于西格列汀主要是通過(guò)腎臟清除，因此嚴(yán)重的肝功能不全應(yīng)當(dāng)不會(huì)影響西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。 鹽酸二甲雙胍 目前尚無(wú)二甲雙胍在肝功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 性別 磷酸西格列汀 基于對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析以及I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具臨床意義的影響。 鹽酸二甲雙胍 從性別角度分析發(fā)現(xiàn)正常受試者和2型糖尿病患者的二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著差異。同樣的，在2型糖尿病患者中開(kāi)展的對(duì)照臨床研究表明，二甲雙胍的抗高血糖效果在男性患者與女性患者中是相似的。 老年患者 磷酸西格列汀 基于對(duì)I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)不具有臨床意義的影響。老年受試者（65～80歲）西格列汀的血藥濃度比青年受試者高出大約19％。 鹽酸二甲雙胍 從有限的以老年健康受試者為研究對(duì)象的二甲雙胍對(duì)照藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)看，與健康的青年受試者相比，老年患者二甲雙胍的總血漿清除率下降、半衰期延長(zhǎng)、Cmax增加。從這些數(shù)據(jù)看來(lái)，二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)隨著患者年齡而發(fā)生改變主要是因?yàn)榛颊叩哪I功能隨著年齡的增加而發(fā)生了變化。 本品治療不適用于年齡≥80歲的患者，除非患者測(cè)得的肌酐清除率表明該患者的腎功能沒(méi)有下降（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，鹽酸二甲雙胍）。 兒童 還沒(méi)有在兒童患者中開(kāi)展關(guān)于本品的研究。 種族 磷酸西格列汀 基于對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析以及I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，種族對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具臨床意義的影響。這里所說(shuō)的種族包括白人、西班牙人、黑人、亞洲人以及其他種族。 鹽酸二甲雙胍 目前還沒(méi)有試驗(yàn)從種族角度來(lái)研究二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在2型糖尿病患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲雙胍的抗高血糖效果相當(dāng)。 體重指數(shù)(BMI) 磷酸西格列汀 基于對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析以及I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，體重指數(shù)(BMI)對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具臨床意義的影響。