本品適用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。*
本品適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。*
*以上適應癥在中國是基于單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在開展中的確證性臨床試驗能否證實中國患者的長期臨床獲益。
本品適用于既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療。
本品聯合順鉑和吉西他濱用于局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療。
本品聯合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復發或轉移性食管鱗癌的一線治療。
本品聯合培美曲塞和鉑類適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。
本品聯合化療圍手術期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小細胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
本品聯合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉移性腎細胞癌患者的一線治療。
本品聯合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的一線治療。
本品聯合注射用紫杉醇(白蛋白結合型)用于經充分驗證的檢測評估PD-L1陽性(CPS≥1)的復發或轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)的一線治療。

本品須在有腫瘤治療經驗醫生的指導下用藥。
用于復發或轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的選擇：PD-L1檢測需經充分驗證的檢測方法評估。
推薦劑量
既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤、含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌、既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌(單藥治療)：推薦劑量為3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。
局部復發或轉移性鼻咽癌一線、不可切除的局部晚期/復發或轉移性食管鱗癌一線、表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線、中高危的不可切除或轉移性腎細胞癌患者的一線治療、廣泛期小細胞肺癌一線和PD-L1陽性(CPS≥1)的復發或轉移性三陰性乳腺癌的一線治療：本品推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，至疾病進展或發生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小細胞肺癌圍手術期治療：本品推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，圍手術期治療中聯合化療新輔助治療3個周期、輔助治療1個周期，然后繼續本品單藥輔助治療給與固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次共計13周期或至疾病復發或發生不可耐受的毒性。在滿足圍手術期聯合化療治療最多4周期的情況下，可根據實際臨床情況調整圍手術期聯合化療的用藥周期與手術時機。
特瑞普利單抗聯合化療給藥時，應首先給予特瑞普利單抗。另請參見化療藥物給藥的處方信息。
已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(例如，治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或者出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。
本品暫停給藥或永久停用的指南請見表1。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。
表1.本品推薦的治療調整方案
*按照美國國立癌癥研究所的不良事件通用術語評估標準5.0版(NCI-CTCAE v5.0)確定毒性分級。
a：心肌炎經治療改善到0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。
本品聯合阿昔替尼時，阿昔替尼的用法用量及劑量調整方案參見其說明書。針對本品聯合阿昔替尼治療時的肝酶升高的推薦治療調整方案見表2。
表2.本品聯合阿昔替尼治療時肝酶升高的推薦治療調整方案
特殊人群
肝損傷
本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
腎損傷
本品在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于重度腎功能損傷的患者。輕度和中度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
兒童人群
尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無相關數據。
老年人群
老年人(65歲及以上)建議在醫生的指導下使用，無需進行劑量調整。
給藥方法
本品首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導如下：
?本品從冰箱取出后應在24小時內完成稀釋液的配制。
?配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應棄用藥物。
?本品不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉混勻，混勻后使用無菌過濾器(0.2或0.22μm)靜脈滴注。
?無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續時間。在2-8℃下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復至室溫。不得冷凍保存。
?不可與其他藥品混合或稀釋。
?藥瓶中剩余的藥物不可重復使用。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關的不良反應的近似發生率。由于臨床試驗是在不同患者群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
安全性特征總結
本品單藥治療的安全性總結來自12項臨床研究中接受臨床推薦劑量及更高劑量的患者，共計943例，包括黑色素瘤(n=299)、鼻咽癌(n=195)、尿路上皮癌(n=153)、食管癌(n=62)、胃癌(n=61)、肺癌(n=45)、神經內分泌腫瘤(n=40)、頭頸部癌(n=34)、淋巴瘤(n=18)、乳腺癌(n=14)、軟組織肉瘤(n=12)、腎癌(n=4)及其他類型腫瘤(n=6)。上述研究中，851例接受了推薦劑量3mg/kg 每2周1次的治療，31例接受了10mg/kg 每2周1次的治療，61例接受了240mg 固定劑量每2周1次的治療。其中接受推薦劑量(3mg/kg 每2周1次)治療的851人中，中位用藥時間99天(最長1075天)，中位給藥次數8次(最多76次)，其中294例(34.5％)患者暴露時間≥6個月，157例(18.4％)患者暴露時間≥12個月。
本品單藥治療(n=943)所有級別的不良反應發生率為94.4％，發生率≥10％的不良反應為貧血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白細胞計數降低、血糖升高、TSH升高、甲狀腺功能減退、皮疹、血膽紅素升高、乏力、發熱、瘙癢癥、咳嗽、食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3級及以上的不良反應發生率為31.2％，發生率≥1％的為貧血、低鈉血癥、脂肪酶升高、高血壓、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血膽紅素升高、血甘油三酯升高、血小板減少癥、淋巴細胞計數降低。導致停藥的不良反應發生率為9.5％。
本品聯合化療的安全性總結來自6項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，共計1488例患者，包括鼻咽癌(n=146)、食管鱗癌(n=257)、非小細胞肺癌(n=510)、三陰性乳腺癌(n=353)和小細胞肺癌(n=222)。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯合化療所有級別的不良反應發生率為85.6％，發生率≥20％的不良反應為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、ALT升高、AST升高、血小板減少癥。不考慮研究者盲態因果關系評估，本品聯合化療與安慰劑聯合化療對比，3級及以上治療中出現的不良事件在各研究中比對數據分別為：89.0％對比89.5％(鼻咽癌)；76.3％對比80.1％(非小細胞肺癌)；73.2％對比70.0％(食管癌)；63.4％對比54.0％(可手術Ⅲ期非小細胞肺癌)，56.4％對比54.3％(三陰性乳腺癌)，89.6％對比89.4％(小細胞肺癌)。發生率≥2％的與本品相關的3級及以上不良反應為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、肝功能異常、皮疹、非感染性肺炎。導致本品停藥的不良反應發生率為8.8％。
本品聯合阿昔替尼的安全性總結來自1項隨機開放對照臨床研究，共計208例患者，均為腎細胞癌患者。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯合阿昔替尼所有級別的不良反應發生率為92.3％，發生率≥20％的與本品相關的不良反應為甲狀腺功能減退癥、高脂血癥、AST升高、肝功能異常、ALT升高、腹瀉、尿蛋白檢出、甲狀腺功能檢查異常和高血壓。本品聯合阿昔替尼與舒尼替尼對照組對比，3級及以上治療中出現的不良事件比對數據為：71.2％對比67.1％，其中發生率≥2％的與本品相關的3級及以上不良反應為肝功能異常、高血壓、肝炎、ALT升高、AST升高、尿蛋白檢出、高脂血癥、腹瀉、皮疹和食欲減退。導致本品停藥的不良反應發生率為11.1％。
表3列出特瑞普利單抗臨床試驗中觀察到的不良反應。按照系統器官分類和發生頻率顯示這些不良反應。發生頻率定義如下：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至＜1/10)，偶見(≥1/1,000至＜1/100)，罕見(≥1/10,000至＜1/1000)，十分罕見(＜1/10,000)。基于晚期腫瘤患者單臂臨床研究的安全性數據存在疾病自身或其他合并用藥的混雜因素。黑色素瘤Ⅱ期臨床研究患者至少24個月隨訪未發現新的安全性信號。
表3.特瑞普利單抗臨床試驗中觀察到的不良反應匯總表
備注：
1.表2所示不良反應的發生頻率可能不完全歸因于特瑞普利單抗，也可能受潛在疾病或其他聯合用藥的影響。
2.尿路感染：常見報告主要來自尿路上皮癌研究；鼻衄：常見報告主要來自鼻咽癌研究。
歸類術語：表示一組醫學概念相同或類似的術語集，按至少發生一次歸類術語集術語的患者統計發生率
a.感染性肺炎：肺部感染、肺部炎癥(感染性肺炎)
b.上呼吸道感染：上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、咽炎、咽喉炎、咽部炎癥
c.皮膚軟組織感染：毛囊炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、軟組織感染、膿皰疹、皮下膿腫、帶狀皰疹、甲溝炎、丹毒、皰疹病毒感染、蜂窩織炎、癤、足癬
d.貧血：貧血、血紅蛋白降低、紅細胞減少癥、紅細胞計數下降
e.白細胞減少癥：白細胞計數降低、白細胞減少癥
f.血小板減少癥：血小板計數降低、血小板減少癥
g.淋巴細胞減少癥：淋巴細胞計數降低、淋巴細胞減少癥
h.中性粒細胞減少癥：嗜中性粒細胞計數降低、嗜中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥、粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、中性粒細胞百分比降低
i.輸液相關反應：按臨床試驗中研究者判定為輸液反應事件進行的統計
j.超敏反應：超敏反應、血管源性水腫(面腫、喉水腫)、血清病、蕁麻疹
k.高血糖癥：血葡萄糖升高、高血糖癥、尿糖檢出
l.高脂血癥：血甘油三酯升高、高甘油三酯血癥、血膽固醇升高、低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、極低密度脂蛋白升高、脂質升高、載脂蛋白升高、載脂蛋白B升高、載脂蛋白A-I升高
m.低鈉血癥：血鈉降低、低鈉血癥
n.低鉀血癥：血鉀降低、低鉀血癥
o.低鈣血癥：血鈣降低、低鈣血癥
p.低蛋白血癥：低蛋白血癥、總白蛋白降低、低白蛋白血癥、血白蛋白降低、總蛋白降低、球蛋白降低
q.其他電解質異常：電解質失衡、血氯化物降低、低氯血癥、高氯血癥、高鎂血癥、血鎂升高、血鎂降低、低鎂血癥、血磷降低、血磷升高、低磷血癥、高磷酸血癥、血電解質異常、血鉀升高、高鉀血癥、高鈣血癥、代謝性酸中毒
r.糖尿病：糖尿病、糖尿病控制不良、Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒
s.肝功能異常：肝功能異常、肝功能檢查異常、轉氨酶升高、其他肝酶異常(除ALT和AST升高)
t.肝炎：肝炎、急性肝炎、自身免疫性肝炎、免疫介導的肝炎、肝損傷、藥物誘導的肝損傷、免疫介導性肝臟疾病
u.周圍神經病變：周圍神經病、外周感覺神經病、蟻行感、感覺減退、感覺運動障礙、感覺缺失、異常感覺、震顫、神經炎、神經毒性
v.心肌炎：心肌炎、自身免疫性心肌炎、超敏反應心肌炎、免疫介導性心肌炎
w.非感染性肺炎：間質性肺疾病、肺部炎癥(非感染性肺炎)、免疫介導性肺炎、免疫介導性肺病
x.腹痛：腹痛、上腹痛、腹部不適、上腹不適、下腹痛、腹部觸痛
y.口腔粘膜炎：口腔黏膜炎、口腔粘膜紅斑，口腔潰瘍、阿弗他潰瘍、嘴唇潰瘍形成、唇炎、口腔皰疹、舌潰瘍、咽部潰瘍、口咽疼痛、口腔病
z.皮疹：皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、濕疹、蕁麻疹、丘疹、水皰、天皰瘡、皮膚斑塊、紅斑、多形性紅斑、藥疹、水泡疹、瘙癢性皮疹、掌跖紅腫綜合征、類天皰瘡
aa.瘙癢：瘙癢、皮膚瘙癢、全身性瘙癢
bb.皮膚色素脫失：皮膚色素減退、皮膚色素脫失、白癜風、白斑病、色素沉著障礙
cc.皮炎：痤瘡樣皮炎、過敏性皮炎、皮炎、神經性皮炎、脂膜炎、光敏性反應、免疫介導性皮炎、脂溢性皮炎
dd.骨骼肌肉痛：背痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、肢體疼痛、腰肋疼痛、頜骨疼痛
ee.腎損傷：腎衰、腎損傷、急性腎損傷、腎功能損害、腎小管酸中毒、慢性腎臟疾病
ff.乏力：乏力、疲勞、體力狀態下降、倦怠、難受
gg.水腫：外周水腫、局部水腫、外周腫脹、面部水腫、眼瞼水腫、眼腫、全身性水腫、水腫、眼眶水腫、眼眶周圍水腫
hh.甲狀腺功能檢查異常：血促甲狀腺激素升高、血促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素升高、游離三碘甲狀腺原氨酸降低、游離甲狀腺素降低、游離三碘甲狀腺原氨酸升高、三碘甲狀腺原氨酸減低、甲狀腺激素類升高、甲狀腺激素降低、三碘甲狀腺原氨酸升高、甲狀腺素降低、抗甲狀腺抗體陽性，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺素升高
ii.尿蛋白檢出：尿蛋白檢出、蛋白尿、尿白蛋白陽性
jj.血膽紅素升高：血膽紅素升高、結合膽紅素升高、血非結合膽紅素升高、高膽紅素血癥
kk.心電圖異常：心電圖異常、心電圖P波異常、心電圖PR縮短、心電圖Q波異常、心電圖QT間期延長、心電圖ST-T段異常、心電圖T波波幅降低、心電圖T波異常、心電圖高電壓、心電圖T波高尖、心電圖ST段異常、心電圖QRS波群異常、心電圖示低電壓、心電圖ST段抬高
ll.腎臟功能檢查異常：血肌酐升高、腎肌酐清除率降低、血尿素升高、血肌酐降低、腎小球濾過率降低
mm.心律失常：心律失常、竇性心律失常、竇性心動過速、竇性心動過緩、室性心律失常、室上性心律失常、心動過速、室性心動過速、陣發性心動過速、房顫、房撲、室上性期外收縮、室性期外收縮、結性心律、一度房室傳導阻滯、右束支阻滯、左束支阻滯、房性心動過速、心室預激、心動過緩、期外收縮、房性逸搏心律、房室傳導阻滯、束支阻滯
nn.腸炎：結腸炎、潰瘍性結腸炎、免疫介導的小腸結腸炎、腸炎、十二指腸炎、缺血性結腸炎
oo.呼吸困難：呼吸困難、呼吸急促
pp.肌炎：肌炎、免疫介導性肌炎
qq.胸痛：心絞痛、不穩定型心絞痛、胸痛、胸部不適、非心源性胸痛
rr.高血壓：高血壓、血壓升高
ss.腹脹：腹脹、消化不良、腸胃氣脹
tt.高尿酸血癥：血尿酸升高、高尿酸血癥、痛風
uu.血尿癥：尿潛血陽性、尿紅細胞陽性、血尿癥、尿中帶血
特定不良反應描述
以下信息來自于接受本品單藥治療(943例患者)、本品聯合化療治療(1488例患者)和本品聯合阿昔替尼治療(208例患者)的匯總安全性信息。其中，本品聯合阿昔替尼治療列出了發生率與本品單藥治療之間存在臨床相關差異的不良反應。以下所列的免疫相關性不良反應的管理指南詳見[注意事項]。
免疫相關性肺炎
在接受本品單藥治療的患者中24例(2.5％)患者出現免疫相關性肺炎，其中1級為5例(0.5％)，2級為9例(1.0％)，3級為7例(0.7％)，5級為3例(0.3％)。至發生的中位時間為3.7個月(范圍0.6-16.7個月)，中位持續時間為1.2個月(范圍0.4-4.2 個月)。有11例(1.2％)患者因免疫相關性肺炎永久停用本品，6例(0.6％)患者需要暫停本品治療。其中20例(占83.3％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為60mg(范圍10-80mg)，中位給藥持續時間為20天(范圍2-126天)，其中19例(占79.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。6例(占25.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.2個月(范圍0.4-4.2個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中73例(4.9％)患者出現免疫相關性肺炎，其中1級為10例(0.7％)，2級為41例(2.8％)，3級為17例(1.1％)，4級為2例(0.1％)，5級為3例(0.2％)。至發生的中位時間為5.5個月(范圍0.03-23.3個月)，中位持續時間為3.8個月(范圍0.2-35.5 個月)。有21例(1.4％)患者因免疫相關性肺炎永久停用本品，35例(2.4％)患者需要暫停本品治療。其中59例(占80.8％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為50mg(范圍5-150mg)，中位給藥持續時間為50天(范圍1-705天)，其中46例(占63.0％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。35例(占47.9％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍0.5-15.2個月)。
免疫相關性腹瀉及結腸炎
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現免疫相關性腹瀉，其中2級為1例(0.1％)，3級為2例(0.2％)，無4級及以上病例，無確診的免疫相關性結腸炎發生。至發生的中位時間為1.0個月(范圍0.4-12.6個月)，中位持續時間為0.5個月(范圍0.1-1.0 個月)。1例(0.1％)患者需要暫停本品治療。無患者接受皮質類固醇治療。所有患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-1.0個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中12例(0.8％)患者出現免疫相關性結腸炎，其中1級為1例(0.1％)，2級為5例(0.3％)，3級為6例(0.4％)，無4級及以上病例。至發生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-21.1個月)，中位持續時間為2.0個月(范圍0.03-32.5 個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)需要暫停本品治療。其中8例(占66.7％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為67.5mg(范圍10-187.5mg)，中位給藥持續時間為47天(范圍16-220天)，其中7例(占58.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。8例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.03-2.9個月)。
免疫相關性肝炎
在接受本品單藥治療的患者中36例(3.8％)患者出現免疫相關性肝功能障礙和肝炎，其中2級為3例(0.3％)，3級為23例(2.4％)，4級為8例(0.8％)，5級為2例(0.2％)。至發生的中位時間為1.1個月(范圍0.1-7.9個月)，中位持續時間為0.6個月(范圍0.1-5.3 個月)。有14例(1.5％)患者需要永久停用本品，8例(0.8％)患者需要暫停本品。其中9例(占25％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為80mg(范圍40-200mg)，中位給藥持續時間為8天(范圍3-46天)，均為高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。20例(占55.6％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.1-5.3個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中48例(3.2％)患者出現免疫相關性肝功能障礙和肝炎，其中1級為9例(0.6％)，2級為11例(0.7％)，3級為24例(1.6％)，4級為4例(0.3％)，未發生5級的病例。至發生的中位時間為2.9個月(范圍0.03-22.7個月)，中位持續時間為1.1個月(范圍0.3-23.7 個月)。有25例(1.7％)患者需要永久停用本品，12例(0.8％)患者需要暫停本品。其中34例(占70.8％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為60mg(范圍15-120mg)，中位給藥持續時間為36.5天(范圍2-482天)，其中26例(占54.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。42例(占87.5％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-9.0個月)。
在接受本品聯合阿昔替尼治療的患者中14例(6.7％)患者出現免疫相關性肝功能障礙和肝炎，其中2級為1例(0.5％)，3級為11例(5.3％)，4級為2例(1.0％)。至發生的中位時間為2.1個月(范圍0.7-13.8個月)，中位持續時間為1.1個月(范圍0.4-13.0 個月)。有7例(3.4％)患者需要永久停用本品，9例(4.3％)患者需要暫停本品。其中10例(占71.4％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為50mg(范圍13.3-83.3mg)，中位給藥持續時間為25天(范圍1-393天)，其中6例(占42.9％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。10例(占71.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.4-2.4個月)。
免疫相關性腎炎
在接受本品單藥治療的患者中4例(0.4％)患者出現免疫相關性腎功能障礙，其中3級為4例(0.4％)，無4級及以上病例，無確診的免疫性腎炎發生。至發生的中位時間為3.0個月(范圍0.7-5.1個月)，中位持續時間為0.5個月(范圍0.1-1.0 個月)。無患者使用皮質類固醇治療，3例(75.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-1.0個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，有12例(0.8％)患者出現免疫相關性腎炎，其中1級4例(0.3％)，2級5例(0.3％)，3級2例(0.1％)，4級1例(0.1％)。無5級病例。至腎炎發生的中位時間為6.0個月(范圍0.8-18.2個月)，中位持續時間為3.8個月(范圍0.3-27.4 個月)。2例(0.1％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。6例(占50％)患者接受了皮質類固醇持續治療，其中4例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇持續治療，強的松中位起始劑量50mg(范圍30-1250mg),中位給藥持續時間為17.3天(范圍96-79天)。4例(占33.3％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.5個月(范圍1.1-6.6個月)。
免疫相關性心肌炎
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現免疫相關性心肌炎，其中2級2例(0.2％)，3級為1例(0.1％)，無4級及以上病例。至發生心肌炎的中位時間為1.0個月(范圍1.0-1.3個月)，中位持續時間為1.3個月(范圍1.2-1.5 個月)。所有患者因免疫相關性心肌炎永久停用本品。所有患者接受了高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為120mg(范圍80-160mg)，中位給藥持續時間為29天(范圍28-37天)。所有患者激素治療后迅速起效，2例患者病情緩解，中位緩解時間為1.3個月，1例病情穩定恢復中。
在接受本品聯合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發生免疫相關性心肌炎，其中1級為2例(0.1％)，2級為3例(0.2％)，3級為2例(0.1％)，4級為2例(0.1％)，無5級病例。至心肌炎發生的中位時間為3.6個月(范圍1.4-9.4個月)，中位持續時間為2.4個月(范圍1.0-23.2 個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。6例(占66.7％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量80mg(范圍30-625mg)，中位給藥持續時間為34天(范圍1-482天)。其中4例(占44.4％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。6例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍1.0-6.2個月)。
免疫相關性肌炎
在接受本品單藥治療的患者中2例(0.2％)受試者發生免疫相關性肌炎，均為3級(0.2％)，無4級及以上病例。至肌炎發生的中位時間為0.6個月(范圍0.4-0.8個月)，中位持續時間為2.0個月(范圍1.8-2.1個月)。2例(0.2％)患者需要永久停用本品。所有患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為100mg(范圍80-120mg)，中位給藥持續時間為33.5天(范圍30-37天)。3例患者激素治療后均病情緩解，中位緩解時間為2.0個月(范圍1.8-2.1個月)。
在接受本品單藥治療的患者中97例(10.3％)發生治療相關性無癥狀血肌酸磷酸激酶升高，其中1級72例(7.6％)，2級17例(1.8％)，3級5例(0.5％)，4級3例(0.3％)。至血肌酸激酶升高的中位時間為2.8個月(范圍0.4-16.7個月)，有4例(0.4％)患者因血肌酸磷酸激酶升高永久停用本品，6例(0.6％)患者需要暫停本品治療。83例(占85.6％)患者未經處理而病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-4.6個月)。1例患者因4級肌酸激酶升高接受高劑量皮質類固醇治療，起始劑量為120mg，后逐漸減量，治療19天后緩解至1級。
在接受本品聯合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發生免疫相關性肌炎，其中1級為2例(0.1％)，2級為1例(0.1％)，3級為6例(0.4％)，無4級及以上病例。至肌炎發生的中位時間為3.8個月(范圍0.03-8.2個月)，中位持續時間為2.1個月(范圍0.1-23.7 個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，2例(0.1％)患者需要暫停本品。5例(占55.6％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇持續治療，強的松中位起始劑量137.5mg(范圍75-250mg)，中位給藥持續時間為40天(范圍6-61天)。7例(占77.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.10-4.70個月)。
免疫相關性胰腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現免疫相關性胰腺炎。其中1級為1例(0.1％)，2級為4例(0.4％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為1個月(范圍0.4-5.6個月)，中位持續時間為1.9個月(范圍0.3-2.5 個月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。無患者使用皮質類固醇治療。4例(占80.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-2.5個月)。
在接受本品單藥治療的患者中98例(10.4％)發生治療相關性無癥狀血淀粉酶/脂肪酶升高，其中1級51例(5.4％)，2級16例(1.7％)，3級23例(2.4％)，4級8例(0.8％)。至胰酶升高的中位時間為1.8個月(范圍0.4-15.2個月)，有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，10例(1.1％)患者需要暫停本品治療。80例(占81.6％)患者未經處理而病情緩解，中位緩解時間為0.6個月(范圍0.1-3.7個月)。1例患者因3級脂肪酶升高暫停本品治療，接受高劑量皮質類固醇治療，起始劑量為80mg，后逐漸減量，治療8天后緩解。
在接受本品聯合化療治療的患者中，有5例(0.3％)患者出現3級的免疫相關性胰腺炎，無4級及以上病例。至發生的中位時間為2.2個月(范圍0.03-2.8個月)，中位持續時間為2.7個月(范圍0.2-6.3 個月)。5例(0.3％)患者均暫停本品，其中1例(0.1％)永久停藥。4例(占80.0％)患者接受皮質類固醇治療。強的松中位起始劑量為30mg(范圍21-100mg)，中位給藥持續時間為51.5天(范圍36-189.5天)，其中3例(占60％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。3例(占60.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.2-1.6個月)。
免疫相關性內分泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品單藥治療的患者中，共有137例(14.5％)患者發生甲狀腺功能減退，其中1級為64例(6.8％)，2級為73例(7.7％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為2.8個月(范圍0.3-20.3個月)，中位持續時間為2個月(范圍0.3-13.8 個月)。1例(0.1％)患者需要永久停用本品，4例(0.4％)患者需要暫停本品。83例(占60.6％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中65例(占47.4％)患者需要持續接受甲狀腺激素替代治療。55例(占40.1％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-13.8個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，共有209例(14.0％)患者發生免疫相關性甲狀腺功能減退，其中1級為73例(4.9％)，2級為135例(9.1％)，3級為1例(0.1％)。至發生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-20.7個月)，中位持續時間為8.3個月(范圍0.4-40.6 個月)。無患者需要永久停用本品，37例(2.5％)患者需要暫停本品。150例(占71.8％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，1例(占0.5％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中100例(占47.8％)患者需要持續接受甲狀腺激素替代治療。58例(占27.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.4-35.7個月)。
在接受本品聯合阿昔替尼治療的患者中，共有46例(22.1％)患者發生免疫相關性甲狀腺功能減退，其中1級為11例(5.3％)，2級為34例(16.3％)，3級為1例(0.5％)。至發生的中位時間為2.8個月(范圍1.4-17.1個月)，中位持續時間為7.3個月(范圍0.1-22.4個月)。無患者需要永久停用本品，9例(4.3％)患者需要暫停本品。41例(占89.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中32例(占69.6％)患者需要持續接受甲狀腺激素替代治療，另有1例接受了皮質類固醇治療，強的松起始劑量為10mg。8例(占17.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.6個月(范圍0.7-12.0個月)。
甲狀腺功能亢
在接受本品單藥治療的患者中，共有60例(6.4％)患者發生甲狀腺功能亢進，其中1級為43例(4.6％)，2級為17例(1.8％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為1.8個月(范圍0.5-17.6個月)，中位持續時間為1.1個月(范圍0.4-7.5 個月)。無患者需要永久停用本品，3例(0.3％)患者需要暫停本品。其中3例(5.0％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療。52例(86.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.1個月(范圍0.4-7.5個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，共有87例(5.8％)患者發生免疫相關性甲狀腺功能亢進，其中1級為74例(5.0％)，2級為13例(0.9％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為2.3個月(范圍0.7-21.2個月)，中位持續時間為1.5個月(范圍0.5-28.9 個月)。無患者需要永久停用本品，10例(0.7％)患者需暫停本品。8例(占9.2％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療，2例(占2.3％)患者接受了甲狀腺激素替代治療。36例(占41.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.4個月(范圍0.7-4.7個月)。
甲狀腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，共有5例(0.5％)患者發生甲狀腺炎，其中1級為4例(0.4％)，2級為1例(0.1％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為3.2個月(范圍0.9-7個月)，中位持續時間為3.5個月(范圍3.2-3.7 個月)。無患者需要暫停本品或永久停用本品。3例患者合并甲亢和甲減，1例合并甲減，并接受甲狀腺激素替代治療。2例患者接受口服醋酸潑尼松片治療。2例(占40％)患者病情緩解，緩解時間約為3.5個月(范圍3.2-3.7個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，共有35例(2.4％)患者發生免疫相關性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常，其中1級為16例(1.1％)，2級為19例(1.3％)，無3級及以上病例。至發生的中位時間為2.2個月(范圍0.7-13.5個月)，中位持續時間為8.8個月(范圍0.1-33.9 個月)。1例(0.1％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)需要暫停本品治療。20例(占57.1％)患者接受了甲狀腺激素替代，2例(占5.7％)患者接受了皮質類固醇治療，1例(占2.9％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中16例(占45.7％)患者接受持續甲狀腺激素替代治療，1例(占2.9％)接受了持續皮質類固醇治療。11例(占31.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-11.8個月)。
高血糖癥及糖尿病
在接受本品單藥治療的患者中，有21例(2.2％)患者出現高血糖癥或糖尿病控制不良，其中1級為12例(1.3％)，2級為1例(0.1％)，3級為7例(0.7％)，4級為1例(0.1％)，無I型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒病例及5級病例。至發生的中位時間為1.5個月(范圍0.3-11.4個月)，中位持續時間為0.5個月(范圍0.1-8.8 個月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，無患者因高血糖事件暫停本品治療。6例(占28.6％)患者接受胰島素治療，中位給藥持續時間為6.5天(范圍5-7天)。12例(占57％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.3-8.8個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，有13例(0.9％)患者出現免疫相關高血糖癥或糖尿病，其中1級1例(0.1％)，2級1例(0.1％)，3級9例(0.6％)，4級2例(0.1％)。至發生的中位時間為2.8個月(范圍0.03-19.3個月)，中位持續時間為6.5個月(范圍0.03-35.6 個月)。3例(0.2％)患者永久停用，6例(0.4％)患者暫停本品治療。10例(占76.9％)患者接受胰島素治療。4例(占30.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.7個月(范圍0.03-3.0個月)。
腎上腺皮質功能不全
在接受本品單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現免疫相關腎上腺皮質功能不全，其中1級為1例(0.1％)，2級為4例(0.4％)，無3級及以上病例。
至發生的中位時間為4.8個月(范圍1.9-6.5個月)，中位持續時間0.7個月(范圍0.2-11.3 個月)。有1例(0.1％)患者需永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。4例(占80.0％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量11.3mg(范圍5.0-25.0mg)，中位給藥持續時間為12.0天(范圍5.0-19.0天)。3例(占60.0％)患者病情緩解，至中位緩解時間為0.7個月(范圍0.2-11.3個月)。2例患者接受強的松持續替代治療。
在接受本品聯合化療治療的患者中，有14例(0.9％)患者出現免疫相關腎上腺皮質功能不全，其中1級為2例(0.1％)，2級為8例(0.5％)，3級為4例(0.3％)，無4級及以上病例。至發生的中位時間為6.9個月(范圍2.0-22.0個月)，中位持續時間為11.8個月(范圍2.1-24.8 個月)。有3例(0.2％)患者需永久停用本品，5例(0.3％)患者需要暫停本品。11例(占78.6％)患者接受了皮質類固醇治療，其中10例(占71.4％)接受了持續皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量10mg(范圍5-100mg)。其中4例(占28.6％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。
垂體功能不全
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現免疫相關性垂體功能不全，其中2級為1例(0.1％)，3級為2例(0.2％)，無4級及以上病例。至發生的中位時間為8.4個月(范圍7.0-25.0個月)，中位持續時間為2.5個月(范圍0.9-4.1 個月)。有1例(0.1％)患者需永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。所有患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量7.5mg(范圍5.0-50.0mg)。1例患者病情緩解，至緩解時間為4.1個月。2例患者接受強的松持續替代治療。
在接受本品聯合化療治療的患者中，有9例(0.6％)患者出現免疫相關垂體功能不全，其中1級為2例(0.1％)，2級為4例(0.3％)，3級為3例(0.2％)，無4級及以上病例。至發生的中位時間為7.5個月(范圍2.8-23.7個月)，中位持續時間為12.7個月(范圍1.5-24.4 個月)。無患者永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。8例(占88.9％)患者接受了皮質類固醇持續治療，另有1例(占11.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，強的松中位起始劑量20mg(范圍7.5-250mg)。其中3例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。2例(占22.2％)患者病情緩解，至緩解時間分別為1.5個月和12.7個月。
免疫相關性皮膚不良反應
在接受本品單藥治療的患者中37例(3.9％)患者出現免疫相關性皮膚不良反應，其中1級為20例(2.1％)，2級為13例(1.4％)，3級為4例(0.4％)，無4級及以上病例。至發生的中位時間為1.5個月(范圍0.1-12.2個月)，中位持續時間為2.0個月(范圍0.1-12.0 個月)。有1例(0.1％)患者需要永久停用本品，3例(0.3％)患者需要暫停本品。36例患者接受皮質類固醇治療(局部外用為31例，口服為3例，2例靜脈給藥)。中位給藥持續時間為9天(范圍1-80天)，無患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。28例(占75.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.0個月(范圍0.1-12.0個月)。
在接受本品單藥治療的299例惡性黑色素瘤患者中，47(15.7％)例患者出現皮膚色素脫失(包括皮膚色素減退、白癜風和白斑病)，其中1級為45例(15.1％)，2級為2例(0.7％)，無3級以上病例。至發生的中位時間為3.3個月(范圍0.5-10.2個月)。所有患者的皮損持續存在，但均未出現暫停或永久停用本品治療，也未進行對癥治療。
在接受本品聯合化療治療的患者中141例(9.5％)患者出現免疫相關性皮膚不良反應，其中1級為65例(4.4％)，2級為42例(2.8％)，3級為33例(2.2％)，4級1例(0.1％)。至發生的中位時間為1.2個月(范圍0.03-23.1個月)，中位持續時間為2.1個月(范圍0.1-35.2 個月)。有9例(0.6％)患者需要永久停用本品，28例(1.9％)患者需要暫停本品。105例(占74.5％)患者接受皮質類固醇治療(局部外用為67例，口服為25例，22例靜脈給藥)。中位給藥持續時間為25.5天(范圍1-820天)，26例(占18.4％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量33.3mg(范圍5-85mg)。99例(占70.2％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.2個月(范圍0.1-13.2個月)。
免疫相關性神經系統不良反應
在接受本品聯合化療治療的患者中，有2例(0.1％)患者發生免疫相關性神經系統不良反應，1例為2級的視神經脊髓炎譜系疾病，1例為3級的自身免疫性腦炎。無4級及以上病例。至發生的中位時間為5.7個月(范圍2.8-8.5個月)，中位持續時間為12.6個月(范圍4.2-21.1 個月)。2例患者均永久停用本品。1例患者接受了100mg強的松等效劑量的皮質類固醇治療，治療持續16天。1例患者(占50％)病情緩解，至緩解時間為4.2個月。
其他免疫相關性不良反應
血小板減少癥
在接受本品單藥治療的患者中12例(1.3％)患者出現免疫相關性血小板減少癥，其中2級為1例(0.1％)，3級為5例(0.5％)，4級為5例(0.5％)，5級為1例(0.1％)。至發生的中位時間為0.6個月(范圍0.1-6.7個月)，中位持續時間為1.3個月(范圍0.3-3.8 個月)。有2例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。無患者接受皮質類固醇治療。6例(占50.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.3個月(范圍0.3-3.8個月)。
在接受本品聯合化療治療的患者中，17例(1.1％)患者發生免疫相關性血小板降低，其中1級為2例(0.1％)，2級為3例(0.2％)，3級為3例(0.2％)，4級為8例(0.5％)，5級為1例(0.1％)。至發生的中位時間為4.8個月(范圍0.4-23.3個月)，中位持續時間為1.5個月(范圍0.3-31.8 個月)。有5例(0.3％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。10例(占58.8％)患者接受皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為100mg(范圍8.3-625mg)，中位給藥持續時間為30天(范圍5-936天)。其中7例(占41.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。10例(占58.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-4.0個月)。
本品上市后報告的免疫相關性不良反應：
本品批準上市后還報告了表4所述不良反應。由于自發報告反應的人群樣本量不確定，因此不能準確估計不良反應的發生頻率或確定其與用藥之間的因果關系。
表4.特瑞普利單抗上市后經驗中觀察到的不良反應匯總表
本品未發生的其他抗PD-1/PD-L1抗體報道的(≤1％)免疫相關性不良反應：
血管與淋巴管類疾病：血管炎、全身炎癥反應綜合征
心臟器官疾病：心包炎
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、角膜炎
免疫系統疾病：結節病、移植物抗宿主病
各種肌肉骨骼及結締組織疾病：多發性肌炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙、腱鞘炎(肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛)、風濕性多肌痛、累及外分泌腺體如淚腺和唾液腺的自身免疫性疾病(舍格林綜合征)
各類神經系統疾病：腦膜炎、無菌性腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經麻痹、自身免疫性神經病變(包括面部及外展神經麻痹)、多發性神經病
內分泌系統疾病：甲狀旁腺功能減退
皮膚及皮下組織類疾病：伴嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥疹(DRESS)、苔蘚樣角化病(扁平苔蘚和硬化苔蘚)、結節性紅斑
血液及淋巴系統疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、嗜酸性粒細胞增多癥
腎臟及泌尿系統：腎炎(自身免疫性腎炎、腎小管間質性腎炎和腎衰竭、急性腎衰竭、或有腎炎跡象的急性腎損傷、腎病綜合征、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎)
輸液反應
在接受本品治療的患者中，由研究者評估的輸液反應發生率為1.9％，其中4級1例，3級為3例，其余均為1級或2級，經對癥處理后絕大多數患者均迅速緩解，有2例(0.1％)患者需要永久停用本品，其余患者經對癥處理后均迅速緩解，并繼續接受本品治療。
在接受本品聯合化療治療的患者中，由研究者評估的與本品相關的輸液反應發生率為1.6％，其中3級2例，4級1例，其余均為1級或2級。有2例(0.2％，包括3級和4級各1例)患者需要永久停用本品。
免疫原性
所有治療用蛋白質均有發生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發生率的高低與檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括樣本的處理及分析方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的基礎疾病等。因此應慎重比較不同產品的ADA發生率。
截至2018年5月，本品ADA陽性閾值是通過分析健康群體血清響應值進行構建。598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進行了ADA的檢測，陽性率為15.4％。598例中包含了HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01研究128例受試者，用藥后ADA的陽性率為18.0％。
在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通過所有患者個體給藥前血清樣品與健康個體血清篩選閾值進行獨立樣品檢驗分析，兩個群體間ADA響應值的均值與方差均具有統計學差異。參考US FDA2019.01發布的免疫原性指導原則，ADA陽性閾值構建群體修改為所有患者個體給藥前血清樣品。根據更新的ADA陽性閾值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受試者用藥后ADA陽性率為3.7％。HMO-JS001-H-CRP-02研究中151例受試者用藥后ADA陽性率6.6％。兩項試驗341例患者用藥后ADA陽性率為5.0％。
在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利單抗聯合順鉑和吉西他濱的受試者中進行了用藥后ADA的檢測，陽性率為3.5％。
在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利單抗聯合紫杉醇和順鉑的受試者中進行了用藥后ADA的檢測，陽性率為8.6％。
在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利單抗聯合化療的受試者中用藥后ADA陽性率為3.6％。
在最終群體藥代動力學(PopPK)模型中，9％的患者(1,250例患者中的113例)在治療后發生了ADA。另外1.9％的患者(1,250例患者中的24例)在基線時已有ADA。根據PopPK分析，在任何時間點，與無ADA發生的患者相比，ADA的存在(在基線或治療后)導致患者清除率(CL)增加20％。雖然ADA導致特瑞普利單抗CL小幅增加，但在JS001-015-Ⅲ-NPC和JS001-021-Ⅲ-ESCC的暴露應答(E-R)分析中，ADA均未被確定為有統計學意義的療效和安全性預測因素，這提示ADA對療效和安全性無臨床意義的影響。尚不能判斷免疫原性在可切除Ⅲ期非小細胞肺癌患者和不可切除或轉移性腎細胞癌患者中對安全性和有效性的影響。

免疫相關不良反應
接受特瑞普利單抗治療的患者可發生免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可發生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分3-4級及某些特定的2級免疫相關不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關不良反應需永久停藥。對于3-4級及某些特定的2級免疫相關不良反應，給予1-2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。
特瑞普利單抗給藥后任何復發性3級免疫相關不良反應，末次給藥后12周內2-3級免疫相關不良反應未改善到0-1級(除外內分泌疾病)，以及末次給藥12周內皮質類固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應永久停藥。
免疫相關性肺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例(參見[不良反應])。對于免疫相關性肺炎，應密切監測患者的癥狀(例如呼吸困難、缺氧)、體征及影像檢查(例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等)，并排除其他可能的病因。對2級免疫相關性肺炎，暫停本品治療。3-4級或復發性≥2級免疫相關性肺炎，應永久停用本品(參見[用法用量])。
免疫相關性腹瀉及結腸炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關性腹瀉的報告(參見[不良反應])。監測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎疾病相關的病因。2-3級免疫相關性結腸炎，暫停本品治療。4級免疫相關性結腸炎，應永久停用本品(參見[用法用量])。
免疫相關性肝炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告(參見[不良反應])。應定期(每個月)監測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關性肝炎，暫停本品治療。3-4級免疫相關性肝炎，應永久停用本品(參見[用法用量])。
在特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療過程中觀察到發生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利單抗單藥治療，應考慮更頻繁的肝酶監測。
免疫相關性腎炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告(參見[不良反應])。應定期(每個月)監測患者腎功能的變化及腎炎相應的癥狀和體征。如發生免疫相關性腎炎，應增加腎功能檢測頻率。多數出現血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應排除腎功能損傷的其他病因。2-3級血肌酐升高，應暫停本品治療。4級血肌酐升高，應永久停用本品(參見[用法用量])。
免疫相關性心肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有心肌炎報告(參見[不良反應])。如果患者出現心肌炎的癥狀和體征，應對患者進行密切監測，將患者轉至心內科進行評估并及時治療。2級心肌炎，應暫停本品治療。3-4級免疫相關性心肌炎，應永久停用本品(參見{用法用量])。
免疫相關性肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肌炎報告(參見[不良反應])。如果患者出現肌炎的癥狀和體征，應對患者進行密切監測，增加血清肌酸激酶和腎功能檢測頻率。多數出現血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者無臨床癥狀。2級肌炎，應暫停本品治療。3-4級免疫相關性肌炎，應永久停用本品(參見[用法用量])。
免疫相關性胰腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告(參見[不良反應])。2-3級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2級胰腺炎，應暫停本品治療。4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4級胰腺炎，應永久停用本品(參見[用法用量])
免疫相關性內分泌疾病
甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應])。應密切監測患者甲狀腺功能的變化及相應的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2-3級甲狀腺功能減退，應暫停本品治療，并根據需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進，應暫停本品治療，并根據需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要重新開始本品治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久停用本品。應繼續監測甲狀腺功能，確保恰當的激素替代治療(參見[用法用量])。
高血糖癥及糖尿病
在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的報告(參見[不良反應])。應密切監測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。根據臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級Ⅰ型糖尿病，須永久停用本品。應繼續監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應])。應密切監測患者腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應暫停本品治療，并根據臨床需要給予生理性皮質類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應繼續監測腎上腺功能和激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療(參見[用法用量])。
垂體功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體功能不全的報告(參見[不良反應])。應密切監測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應暫停給藥并根據臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用本品。應繼續監測腎上腺功能和皮質激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關性皮膚不良反應
在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應的報告(參見[不良反應])。對1-2級皮疹，可繼續本品治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。3級皮疹或疑似SJS/TEN，暫停本品治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應永久停用本品(參見[用法用量])，并對患者進行專業評估和治療。
免疫相關性神經系統不良反應
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關性神經系統不良反應的報告，包括重癥肌無力致死病例報告(參見[不良反應])。應根據不良反應的嚴重程度暫停或停止特瑞普利單抗治療，如發生外周神經病變、重癥肌無力、無菌性腦膜炎和腦炎，≤2級時應暫停藥物并開始激素治療，3級及以上神經系統相關不良反應建議永久停藥并結合臨床采取進一步激素和對癥治療(參見[用法用量])。重癥肌無力的治療，還可給予口服吡啶斯的明，可根據癥狀增加劑量，并監測癥狀和肺功能，進行神經系統評估，根據臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療，建議專科就診。
其他免疫相關性不良反應
血小板減少癥
在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例(參見[不良反應])。應密切監測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0-1級，根據臨床判斷是否可重新開始本品治療。4級血小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質類固醇治療(參見[用法用量])。
其他
對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關的不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，首次發生的2-3級不良反應，應暫停本品治療并給予皮質類固醇。若病情改善，可在皮質類固醇減量后重新開始本品治療。對于4級其他不良反應或復發性3級不良反應，3-4級腦炎，應永久停用本品(參見[用法用量])。
如果同時發生葡萄膜炎及其他免疫相關不良反應，應檢測是否發生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質類固醇治療以防止永久失明。
在接受包括本品在內的PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應報告，均有致命和嚴重并發癥報道。在這些患者中應權衡本品治療的獲益與可能的器官排斥風險，需要密切監測患者的移植排斥相關并發癥，并及時進行干預。
輸液反應
對于2級輸液反應，在密切監測下可繼續接受本品治療或暫停給藥，后續治療可考慮使用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺類藥物預防。≥3級輸液反應，必須立即停止輸液，給予對癥支持治療并永久停藥(參見[用法用量])。
對駕駛或操作機器能力
基于本品可能出現疲勞等不良反應(參見[不良反應])，因此，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫藥產品混合。本品不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。

妊娠
尚無妊娠婦女使用本品治療的數據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見[藥理毒理])。已知人IgG4會穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會經母體傳輸給發育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳
尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內停止哺乳。
避孕
育齡婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內應采取有效避孕措施。
生育力
尚未開展研究評估本品對生育力的影響。本品對男性和女性生育力的影響不詳。

黑色素瘤
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01是一項在既往接受全身系統治療失敗后的不可手術或轉移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，用以評估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活動性自身免疫疾病；既往應用系統性免疫抑制藥物治療；有活動性中樞神經系統轉移；活動性HIV、HBV或者HCV感染；既往接受過抗PD-1、抗PD-L1；ECOG體能狀態評分≥2的患者。BRAF V600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。
患者接受本品3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至出現疾病進展(研究者根據RECIST1.1和irRECIST進行評估)或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過影像學進行療效評估；第二年每12周評估一次；之后每16周評估一次。
本研究入組128例中國患者，127例納入全分析集，中位年齡52.5歲(范圍：21～76歲)，≥65歲的患者占14.2％，男性占45％，ECOG評分0，1分別占57％，43％，Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為11％和89％，所有患者既往均接受系統性治療，其中68.5％的患者既往接受過≥2線的系統性治療，44.1％的患者既往接受過≥3線的系統性治療。26.8％的患者報告有BRAF突變，20.5％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)22.8％，皮膚型(肢端)39.4％，黏膜型17.3％，原發灶不明型20.5％，未入組眼黑色素瘤。
主要有效性研究終點為獨立影像學數據審核委員會(IRC)根據RECIST 1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)。次要有效性研究終點為持續緩解時間(DOR)和無進展生存時間(PFS)(根據RECIST 1.1或者irRECIST，研究者或者IRC評估)、ORR(IRC根據irRECIST評估，研究者根據RECIST 1.1或者irRECIST評估)和總生存期(OS)。
127例患者中位隨訪時間為12.4個月(范圍0.9,20.5)，最后1例入組受試者至少隨訪12個月。關鍵有效性結果總結見表5。
表5.關鍵有效性結果
IRC=獨立影像學數據審核委員會，NE=未達到
FAS=全分析集，包括所有接受過至少一次特瑞普利單抗，且具有基線可評估病灶(RECIST1.1標準)的患者，共127例。1例患者入組后病理活檢確診為肺結核被排除。
*最佳總緩解為經確認的完全或部分緩解的患者
**基于Kaplan-Meier估計值
亞組人群分析
按照臨床病理亞型分析：
IRC根據RECIST1.1評估的經確認的ORR分別為：皮膚型(非肢端)為31.0％(9/29，95％CI：15.3，50.8％)；皮膚型(肢端)為14.0％(7/50，95％CI：5.8，26.7％)；黏膜型為0％(0/22，95％CI:0.0，15.4)；原發灶不明型為23.1％(6/26，95％CI：9.0，43.7％)。
按照PD-L1表達狀態分析：
采用免疫組化法，利用SP142抗體檢測PD-L1表達，其中26例患者為PD-L1陽性(≥1％腫瘤細胞陽性)，ORR為38.5％(10/26，95％CI：20.2，59.4％)；84例患者為PD-L1陰性，ORR為11.9％(10/84，95％CI：5.9，20.8％)；17例患者PD-L1狀態未知。
按照BRAF突變分析：
86例患者為BRAF野生型，ORR為9.3％(8/86，95％CI：4.1，17.5％)；34例患者為BRAF突變型，ORR為32.4％(11/34，95％CI：17.4，50.5％)。7例患者BRAF狀態未知。
復發/轉移性鼻咽癌
JS001-Ⅰb-CRP-1.0是一項在中國開展的多中心、開放的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，以觀察特瑞普利單抗在4個瘤種(胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌和頭頸部鱗癌)患者中的有效性和安全性。研究包含8個隊列，隊列3為鼻咽癌特瑞普利單抗單藥治療組，入組既往接受過系統治療失敗的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活動性自身免疫疾病；既往接受過抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4抗體；有臨床癥狀的中樞神經系統轉移；活動性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG體能狀態評分≥2的患者。
患者接受本品3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至研究者判斷患者無法繼續獲益、疾病進展、出現不可耐受的毒性、研究者決定終止治療、受試者撤回知情同意或死亡。研究階段將依據RECISTv1.1標準在第1年每8周對患者進行一次腫瘤應答評估，此后每12周進行一次腫瘤應答評估。
本研究入組了92例既往接