臨床試驗 由于開展臨床試驗的條件各異，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接進行比較，并且可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。 本品共完成了21項臨床試驗，總共1486例受試者至少服用了一次本品。以下安全性數據來源于2項Ⅱ期和2項Ⅲ期臨床試驗的匯總分析。 匯總4項安慰劑對照研究中本品5mg和10mg的數據（匯總） 匯總的數據來源于4項為期12周或24周的安慰劑對照試驗，包括2項本品單藥治療和2項本品與二甲雙胍聯合治療。這些數據反映了792例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg平均約21周的暴露情況。受試者接受本品5mg（N=399）、本品10mg（N=393）或安慰劑（N=400），每日一次。該人群的平均年齡為54歲，16％的患者超過65歲，62％為男性，97％為漢族。基線時糖尿病的平均病程為4.4年，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均為8.6％。基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為125mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關的常見不良反應，包括基線時未發現，但受試者接受本品5mg或10mg治療后，發生率≥2％且高于安慰劑的不良反應。 匯總的分析人群中，本品比安慰劑更常見的其他重要不良反應包括： ·血容量不足 本品可引起滲透性利尿，可能導致血容量下降和血容量不足相關不良反應。安慰劑組和本品5mg、本品10mg組分別有0％、0.5％（2例）、0.5％（2例）的受試者報告血容量不足相關不良反應（包括低血壓、血壓降低）。在有血容量下降風險的患者中，本品可能增加低血壓風險（參見注意事項）。 ·排尿增加 與安慰劑比較，接受本品治療的受試者更常發生排尿增加的不良反應。接受安慰劑、本品5mg和本品10mg治療的受試者分別有0.3％（1例）、0.8％（3例）和0.5％（2例）報告排尿增加（均為尿頻）。 ·腎功能損害 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組腎功能損害相關不良反應（包括eGFR降低、血肌酐升高）的發生率分別為0.3％（1例）、1.3％（5例）、0.3％（1例）（參見注意事項）。 使用本品早期會出現血肌酐一過性升高和eGFR一過性下降，在接受治療第4周時出現，第24周時已經恢復到接近基線值 ·低血糖 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組低血糖的不良事件發生率分別為1.5％（6例）、1.8％（7例）、2.5％（10例），均為輕度，未報告中重度低血糖不良事件。 ·生殖器感染 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組生殖器感染相關不良反應（包括龜頭包皮炎、陰道感染、萎縮性外陰陰道炎、外陰炎）的發生率分別為0.3％（1例）、0.8％（3例）、0.8％（3例）（參見注意事項）。 ·超敏反應 本品10mg組超敏反應（均為皮膚過敏）的發生率為0.5％（2例），安慰劑組和本品5mg組未報告。未報告嚴重超敏反應。 實驗室檢測 ·紅細胞壓積升高 治療第24周，安慰劑組的紅細胞壓積較基線平均降低0.4％，本品5mg組和10mg組較基線分別升高1.5％。 ·血紅蛋白升高 治療第24周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血紅蛋白較基線變化的平均百分比分別為-1.0％、2.7％和2.6％。 ·血清磷升高 治療第24周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血清磷較基線變化的平均百分比分別為2.3％、6.0％和6.1％。 同時，本品的2項Ⅲ期臨床試驗，在24周核心期治療的基礎上進行了28周的延伸期治療，這兩項研究共有631例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg的暴露情況。本品5mg組和本品10mg組常見不良反應的發生率與表1結果相似，其中糖尿病酮癥的發生率分別為3.5％和11.5％，尿路感染的發生率分別為4.7％和3.2％。

血容量不足 使用本品后可能發生與血容量不足相關的不良反應（參見不良反應），如癥狀性低血壓等，尤其是老年人、腎功能不全、收縮壓較低和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應評估血容量情況，如有血容量不足，應糾正血容量狀態。開始本品治療后，應監測血容量不足的體征和癥狀（如低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、脫水），如遇預期可發生血容量不足的臨床情況，應增加監測并及時糾正。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病，其體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗中未報告酮癥酸中毒的不良反應。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑同類藥物上市后監測發現，使用該類藥物治療的糖尿病患者中，已有酮癥酸中毒報告，并報告了酮癥酸中毒致死事件，因此在使用本品過程中，應特別關注酮癥酸中毒風險。 開始本品治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手術史等）、胰島素劑量降低、熱量限制（如急性發熱性疾病、疾病或手術引起的熱量攝入減少等）和酗酒。 接受本品治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于13.9mmol/L，本品相關酮癥酸中毒也可能存在。在接受本品治療的患者中，若發生已知易導致酮癥酸中毒的臨床情況（如因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監測酮癥酸中毒情況，并暫時停用本品。如果懷疑是酮癥酸中毒，應停用本品并對患者進行評估，并應及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物的補充。 急性腎損傷及腎功能損害 本品臨床試驗中未報告急性腎損傷的不良反應。SGLT2抑制劑同類藥物上市后報告顯示，有患者發生急性腎損傷，有些患者需要住院及透析。在開始使用本品之前，應考慮可能使患者容易出現急性腎損傷的因素，包括但不限于低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（如利尿劑、血管緊張素轉換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]、非甾體抗炎藥[NSAID]）。若發生進食減少（如急性疾病或禁食）或體液丟失（如胃腸道疾病或高溫暴曬）等情況，應考慮暫時停用本品，并監測患者是否出現急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現急性腎損傷，立即停用本品，并采取相應治療。 本品使用的早期階段可能會使血肌酐升高、eGFR下降（參見不良反應），在低血容量患者中可能更容易出現。開始使用本品前應評估腎功能狀態，之后應定期監測（如每6個月）。eGFR持續小于30mL/min/1.73m2時，不建議使用本品（參見用法用量）。 尿路感染 SGLT2抑制劑可能增加尿路感染風險。本品臨床試驗中，尿路感染的不良反應發生率與安慰劑相比未見明顯增加（參見不良反應）。SGLCT2抑制劑同類藥物上市后監測中，已有報告患者發生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。如有指征，應評價患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療。 下肢截肢 在使用其它SGLT2抑制劑進行的臨床研究中已經觀察到下肢截肢風險上升（主要為腳趾及足中部）。目前尚不清楚這是否構成SGLCT2抑制劑這一類藥物的類效應。 本品臨床試驗未發現下肢截肢相關不良事件，開始本品治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進行常規預防性足部護理。監測正在接受本品治療的患者是否出現下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現這些并發癥，則立即停用本品。 會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽） 上市后監測中發現，在使用其他SGLT2抑制劑的糖尿病患者中出現了會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報道。福尼爾壞疽是一種罕見但是嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術。男女患者均有報道。嚴重的結果包括住院治療、多次手術和死亡。 本品臨床試驗未發現會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）相關不良反應。當接受本品治療患者的生殖器或者會陰區出現疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發燒或不適時，應注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應立刻開始使用廣譜抗生素，必要時進行手術清創，停止服用本品，密切監測血糖水平，并采用適當的血糖控制替代療法。 生殖器感染 本品可增加生殖器感染風險（參見不良反應）。有生殖器感染史的患者更可能出現生殖器感染復發。根據需要進行監測和治療。 尿糖試驗陽性 SGLT2抑制劑可以增加尿糖排泄，并將導致尿糖試驗陽性。不建議接受本品治療的患者通過尿糖試驗監測血糖控制情況。建議使用其他方法監測血糖。 心血管影響 尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評估。

利福平 利福平可誘導多種參與恒格列凈代謝清除的代謝酶和轉運體，與利福平聯用，可能會降低恒格列凈療效，參見本節“藥物-藥物相互作用研究”。如果與利福平聯合使用，可考慮增加劑量至10mg每日一次。 利尿劑 本品與利尿劑聯合給藥可導致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風險（參見注意事項）。 胰島素或胰島素促泌劑 SGLT2抑制劑與胰島素或胰島素促泌劑聯合給藥可增加低血糖風險。 藥物-藥物相互作用研究 體外藥物相互作用 體外研究顯示，治療劑量下，恒格列凈對肝臟CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4以及腸道CYP3A4不具有抑制作用；對CYP3A4不具有時間依賴性抑制作用；對肝臟CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不具有誘導作用；對P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2轉運體不具有抑制作用。恒格列凈是BCRP和P-gp轉運體的底物，不是OAT、OCT、OATP轉運體的底物。 體內藥物相互作用 本品與利福平合用時，血漿中恒格列凈的藥-時曲線下面積AUC0-t和AUC0-∞分別降低33％和37％。 與二甲雙胍、瑞格列汀、纈沙坦、格列美脲、地高辛、華法林、辛伐他汀、氫氯噻嗪、厄貝沙坦合用時，本品的藥動學參數未受到明顯影響，合用藥物的藥動學參數未產生具有臨床意義的改變；因此本品與以上藥物合用時不建議進行劑量調整。

本品開展了單藥治療及與二甲雙胍聯合治療的有效性和安全性臨床試驗。與安慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c出現了具有臨床和統計學意義的改善。 單藥治療 本品單藥治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗共隨機入組單純飲食運動血糖控制不佳的受試者468例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次口服治療，完成核心期后進入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機分組接受本品5mg或10mg治療。 第24周核心期結束時，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對于基線降低0.82％和0.84％（P值均<0.0001，具有統計學意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點值較對照高、HbA1c<7.0％的達標比例的點值較對照高、收縮壓和空腹體重改善的點值較對照高。 在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降 與二甲雙胍聯合治療 本品與二甲雙胍聯合治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗共隨機入組二甲雙胍（劑量穩定在≥1500mg/日超過8周）單藥治療控制不佳的受試者495例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次聯合二甲雙胍口服治療，完成核心期后進入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機分組接受本品5mg或10mg治療。 第24周核心期結束時，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對于基線下降0.72％和0.77％（P值均<0.0001，具有統計學意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點值較對照高、HbA1c<7.0％的達標比例的點值較對照高、收縮壓和空腹體重改善的點值較對照高 在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降