口服，一日兩次，早、晚進餐時服用(見藥代動力學)。
本品起始治療僅限于穩(wěn)定性心力衰竭患者。建議在有慢性心力衰竭治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。
通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次/分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘或出現(xiàn)與心動過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應將劑量下調(diào)至2.5mg(半片5mg片劑)，一日兩次；如果患者的心率在50和60次/分鐘之間，應維持5mg，一日兩次。
治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘，或者出現(xiàn)與心動過緩有關(guān)的癥狀，應將7.5mg或5mg一日兩次的劑量下調(diào)至下一個較低的劑量。如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次/分鐘，應將2.5mg或5mg一日兩次的劑量上調(diào)至上一個較高的劑量。
如果患者的心率持續(xù)低于50次/分鐘或者心動過緩癥狀持續(xù)存在，則必須停藥(見注意事項)。
特殊人群
腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無需調(diào)整劑量(見藥代動力學)。尚無肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時需謹慎。
肝損害患者：輕度肝損害患者無需調(diào)整劑量，中度肝損害患者使用本品時需謹慎。尚無重度肝功能不全患者使用本品的研究，此類患者使用本品后，全身暴露量可能明顯增加，重度肝功能不全患者禁用本品(見禁忌及藥代動力學)。

總體安全性信息
已有近45000例患者參與本品的臨床研究。最常見的不良反應為閃光現(xiàn)象(光幻視)和心動過緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學作用有關(guān)。
不良反應列表
臨床研究期間報告的不良反應按照如下頻率列出：很常見(≥1/10)、常見(≥1/100且＜1/10)、不常見(≥1/1,000且＜1/100)、罕見(≥1/10,000且＜1/1,000)、極罕見(＜1/10,000)、未知(無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計)。
*從臨床試驗中自發(fā)報告不良事件計算的發(fā)生率。
部分不良反應描述
閃光現(xiàn)象(光幻視)：有14.5％的患者報告了閃光現(xiàn)象(光幻視)，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域出現(xiàn)短暫的亮度增強，通常由光強度的突然變化觸發(fā)。光幻視也可描述為光環(huán)、圖像分解(頻閃或萬花筒效果)、彩色亮光、或多重圖像(視覺暫留)。光幻視通常發(fā)生于治療開始的兩個月內(nèi)，之后可能重復出現(xiàn)，一般為輕度至中度。所有的光幻視均在治療期間或治療結(jié)束后消失，其中絕大部分(77.5％)在治療期間消失。不足1％的患者因光幻視致使日常生活受到影響，或中斷治療。
心動過緩：有3.3％的患者報告了心動過緩，尤其在治療開始后最初的2至3個月內(nèi)，0.5％的患者出現(xiàn)了嚴重的心動過緩(≤40次/分鐘)。
心房顫動：對為期至少3個月，包括40000多例患者的所有Ⅱ/Ⅲ期雙盲對照臨床試驗的匯總分析顯示，伊伐布雷定組患者的心房顫動發(fā)生率為4.86％，對照組為4.08％，對應的風險比為1.26，95％CI[1.15-1.39]
。

對本品活性成份或者任何一種輔料過敏；
治療前靜息心率低于每分鐘70次；
心源性休克；
急性心肌梗死；
重度低血壓(＜90/50mmHg)；
重度肝功能不全；
病竇綜合征；
竇房傳導阻滯；
不穩(wěn)定或急性心力衰竭；
依賴起搏器起搏者(心率完全由起搏器控制)；
不穩(wěn)定性心絞痛；
三度房室傳導阻滯；
與強效細胞色素P450 3A4抑制劑聯(lián)用，例如唑類抗真菌藥物(酮康唑，依曲康唑)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑(奈非那韋，利托那韋)和萘法唑酮(見藥物相互作用及藥代動力學)；
與具有降低心率作用的中效CYP3A4抑制劑維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)合使用(見藥物相互作用)
孕婦、哺乳期婦女及未采取適當避孕措施的育齡婦女(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。

特別警告
心率的測定：
鑒于心率可能隨時間大幅波動，因此在開始使用伊伐布雷定進行治療前，或者對已經(jīng)使用伊伐布雷定的患者調(diào)整劑量時，都應考慮連續(xù)心率測定、心電圖或24小時動態(tài)心電監(jiān)測的結(jié)果，以明確靜息心率。這也適用于心率較慢的患者，特別是心率下降至50次/分鐘以下或者接受劑量下調(diào)的患者(見用法用量)。
心律失常：
伊伐布雷定對心律失常沒有預防或治療作用，對快速性心律失常(例如室性或者室上性心動過速)無效。因此，不推薦本品用于心房顫動患者或其他竇房結(jié)功能受影響的心律失常患者。
接受伊伐布雷定治療的患者發(fā)生心房顫動的風險增加(見不良反應)。在伴隨使用胺碘酮或者強效Ⅰ類抗心律失常藥的患者中，心房顫動較為常見。建議對接受本品治療的患者進行心房顫動(持續(xù)性或者突發(fā)性)的常規(guī)臨床監(jiān)測，如果有臨床指征(例如出現(xiàn)心絞痛惡化、心悸、脈博異常)，還應進行心電圖監(jiān)測。
應告知患者心房顫動的體征和癥狀，并建議患者出現(xiàn)這些體征和癥狀時與醫(yī)生聯(lián)系。
如果在治療期間發(fā)生心房顫動，應慎重權(quán)衡繼續(xù)使用伊伐布雷定治療的獲益和風險。
對于伴有室內(nèi)傳導障礙(左束支傳導阻滯，右束支傳導阻滯)和心室不同步的慢性心力衰竭患者，應密切監(jiān)測。
二度房室傳導阻滯的患者：
不推薦應用伊伐布雷定。
心率較慢的患者：
治療前靜息心率低于70次/分鐘的患者禁用(見禁忌)。
治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘，或者患者出現(xiàn)了與心動過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、乏力或者低血壓，應下調(diào)劑量。如果降低劑量后心率仍然持續(xù)低于50次/分鐘或者心動過緩的癥狀持續(xù)存在，則必須停藥(見用法用量)。
與鈣拮抗劑聯(lián)合使用：
禁止與具有降低心率作用的鈣拮抗劑，例如維拉帕米或者地爾硫卓聯(lián)合使用(見禁忌和藥物相互作用)。與硝酸酯類藥物和二氫吡啶類鈣拮抗劑，例如氨氯地平聯(lián)合使用時未見安全性問題出現(xiàn)。目前尚未確定本品與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)合使用時是否有額外的療效。
慢性心力衰竭：
在考慮使用伊伐布雷定進行治療之前，心力衰竭必須穩(wěn)定。由于NYHA心功能分級為Ⅳ級的心力衰竭患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，因此，此類患者用藥時需謹慎。
腦卒中：
因缺乏相關(guān)資料，不推薦腦卒中后立刻使用本品。
視覺功能：
伊伐布雷定影響視網(wǎng)膜功能。到目前為止，尚無證據(jù)證實長期給予伊伐布雷定治療會對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性作用（見臨床試驗）。如果出現(xiàn)任何意外的視覺功能惡化時，應考慮停止治療。色素性視網(wǎng)膜炎患者慎用。
使用注意事項
低血壓患者：
輕度至中度低血壓患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，這些患者應慎用伊伐布雷定。重度低血壓(血壓＜90/50mmHg)患者禁用(見禁忌)。
心房顫動：
接受本品治療的心房顫動患者進行藥物復律時，尚無發(fā)生過度心動過緩風險的證據(jù)。因缺乏更多資料，非緊急的心臟電復律應考慮在末次服藥24小時之后進行。
先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者：
先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者應避免使用本品(見藥物相互作用)。如果聯(lián)合用藥是必要的，要求進行嚴密的心臟監(jiān)測。
伊伐布雷定導致的心率減慢可加重QT間期延長，繼而引發(fā)嚴重心律失常，特別是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。
需要調(diào)整血壓治療的高血壓患者：
SHIFT試驗中，伊伐布雷定組患者發(fā)生血壓升高的比率(7.1％)高于安慰劑組(6.1％)。這些事件最常發(fā)生在抗高血壓治療調(diào)整后不久，為暫時性的，不影響伊伐布雷定的治療效果。對于伊伐布雷定治療的慢性心力衰竭患者，在對抗高血壓治療進行調(diào)整時，應以適當間隔監(jiān)測血壓(見不良反應)。
輔料：
本品含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不應使用本品。
對駕駛和操作機器能力的影響：
在健康志愿者進行了一項特殊研究，評估伊伐布雷定對駕駛能力的影響，結(jié)果顯示駕駛能力沒有改變。然而，在上市后使用經(jīng)驗中，已有因視覺癥狀影響駕駛能力的病例報告。伊伐布雷定會導致暫時的閃光現(xiàn)象，主要為光幻視(見不良反應)。在光強度可能突然發(fā)生變化的情況下駕駛或者操作機器，特別是在夜間駕駛時，有可能發(fā)生光幻視，應予以重視。
伊伐布雷定對操作機器的能力無影響。

藥效學相互作用
不推薦的合并用藥：
延長QT間期的藥物，包括延長QT間期的心血管藥物(例如奎尼丁，丙吡胺，芐普地爾，索他洛爾，伊布利特，胺碘酮)和延長QT間期的非心血管類藥物(例如匹莫齊特，齊拉西酮，舍吲哚，甲氟喹，鹵泛群，噴他脒，西沙必利，注射用紅霉素)。
因為心率減慢會加重QT間期延長，應避免與心血管類和非心血管類延長QT間期的藥物合并使用。如果有必要合并用藥時，須對心臟進行嚴密監(jiān)測(見注意事項)。
須慎重的合并用藥：
排鉀利尿劑(噻嗪利尿劑和髓袢利尿劑)：低鉀血癥會增加心律失常的危險。因為伊伐布雷定可能會引發(fā)心動過緩，低鉀血癥和心動過緩的聯(lián)合作用是發(fā)生嚴重心律失常的易感因素，特別是長QT綜合征(不論先天性或藥物誘發(fā)性)的患者。
藥代動力學相互作用
細胞色素P450 3A4(CYP3A4)：
伊伐布雷定僅通過CYP3A4代謝，也是該細胞色素酶的弱抑制劑。伊伐布雷定對CYP3A4的其它底物(弱效、中效和強效CYP3A4抑制劑)的代謝和血漿濃度沒有影響。CYP3A4的抑制劑和誘導劑，易與本品發(fā)生相互作用，對本品代謝和藥代動力學的影響有臨床意義。藥物相互作用研究證實，CYP3A4抑制劑增加本品的血漿藥物濃度，而CYP3A4誘導劑則降低本品的血漿濃度。伊伐布雷定血漿藥物濃度升高可能與過度心動過緩的風險相關(guān)(見注意事項)。
禁止的合并用藥：
禁止與強效CYP3A4抑制劑合并使用，例如唑類抗真菌藥物(酮康唑，伊曲康唑)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑(奈非那韋，利托那韋)和萘法唑酮(見禁忌)。強效CYP3A4抑制劑酮康唑(200mg，一日一次)和交沙霉素(1g，一日兩次)可使伊伐布雷定的平均血漿暴露量增加7至8倍。
中效CYP3A4抑制劑：在健康志愿者和患者中進行的相互作用研究顯示，本品與具有降低心率作用的藥物地爾硫卓或者維拉帕米合并使用時，可導致伊伐布雷定的暴露量增加(AUC增加2至3倍)，以及心率額外降低5次/分鐘。因此，禁止本品與這些藥物合并使用(見禁忌)。
不推薦的合并用藥：
西柚汁：本品與西柚汁同服會導致伊伐布雷定的暴露量增加2倍。因此，應該避免西柚汁的攝入。
須慎重的合并用藥：
-中效CYP3A4抑制劑：當患者的靜息心率大于70次/分鐘，并且對心率進行監(jiān)測的情況下，可以考慮伊伐布雷定與其它中效CYP3A4抑制劑(例如氟康唑)合并用藥，起始劑量為2.5mg每日兩次。
-CYP3A4誘導劑：CYP3A4誘導劑(例如利福平，巴比妥類，苯妥英，貫葉金絲桃)降低伊伐布雷定的暴露和活性。與具有CYP3A4誘導作用的藥物合并使用時，可能需要對本品的劑量進行調(diào)整。伊伐布雷定10mg每日兩次與貫葉金絲桃合并使用時，伊伐布雷定的AUC減少一半。在伊伐布雷定治療期間應限制貫葉金絲桃的攝入。
其它合并用藥：
藥物相互作用研究顯示，下列藥物對伊伐布雷定藥動學和藥效學的影響無臨床意義：質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑)、西地那非、HMG CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀)、二氫吡啶類鈣拮抗劑(氨氯地平、拉西地平)、地高辛和華法林。另外，伊伐布雷定對辛伐他汀、氨氯地平和拉西地平藥動力學的影響，對地高辛、華法林的藥動力學和藥效學的影響，對阿司匹林藥效學的影響，均沒有臨床意義。
在關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗中，下列藥物與伊伐布雷定合并使用時無安全性擔憂：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、短效和長效硝酸酯類藥物、HMG CoA還原酶抑制劑，貝特類，質(zhì)子泵抑制劑，口服降糖藥，阿司匹林和其它抗血小板藥物。
兒童：僅在成人中進行了相互作用研究。

藥效學：
在人體，伊伐布雷定的主要藥效學特征是特異性降低心率作用，呈劑量依賴性。對伊伐布雷定20mg每日兩次的分析顯示，心率降低趨于平臺期效應，平臺期效應與重度心動過緩(低于40次/分鐘)的風險較低一致(見不良反應)。
在通常推薦劑量下，靜息和運動狀態(tài)下的心率約降低10次/分鐘，使心臟負荷和心肌耗氧量降低。伊伐布雷定不影響心臟內(nèi)電傳導、收縮性(無負性肌力效應)或心室復極化：
-在臨床電生理研究中，伊伐布雷定對房室、心室內(nèi)傳導時間或校正的QT間期無影響。
-在左心室功能障礙(LVEF：30％～45％)的患者，伊伐布雷定對LVEF無任何不利影響。
關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗：
SHIFT研究是一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心試驗，在6505例穩(wěn)定型慢性CHF(≥4周)成年患者中進行，患者的NYHA分級為Ⅱ至Ⅳ級，左室射血分數(shù)降低(LVEF≤35％)且靜息心率≥70次/分鐘。
患者接受的標準治療包括β-受體阻滯劑(89％)，ACE抑制劑和/或血管緊張素Ⅱ拮抗劑(91％)，利尿劑(83％)，抗醛固酮類藥物(60％)。在伊伐布雷定組，67％的患者使用的治療劑量為7.5mg，每日兩次。中位隨訪時間為22.9個月。伊伐布雷定治療可使心率從80次/分鐘的基線值平均減少15次/分鐘。第28天、第12個月和第24個月時，伊伐布雷定治療組和安慰劑治療組之間的心率差值分別為10.8次/分鐘、9.1次/分鐘、8.3次/分鐘。
研究表明，在開始治療的3個月內(nèi)即可看到主要復合終點“心血管死亡和心力衰竭惡化所致住院的發(fā)生率”的相對風險減少18％，具有臨床和統(tǒng)計學顯著性差異(風險比：0.82，95％CI［0.75；0.90］，P＜0.0001)。絕對風險降幅為4.2％。上述結(jié)果主要由心力衰竭終點即心力衰竭惡化所致住院(絕對風險下降4.7％)和心力衰竭死亡(絕對風險下降1.1％)所驅(qū)動。
主要復合終點及其組成部分和次要終點的治療效果
主要終點的降低幅度與性別、NYHA心功能分級、心力衰竭的病因為缺血性或非缺血性、糖尿病或高血壓病史均無關(guān)。
在心率≥75次/分鐘的患者亞組中(n＝4150)，主要復合終點的降幅較大(24％，風險比：0.76，95％CI［0.68；0.85］，P＜0.0001)，其他次要終點，包括全因死亡(風險比：0.83，95％CI［0.72；0.96］，P＝0.0109)和心血管死亡(風險比：0.83，95％CI［0.71；0.97］，P＝0.0166)的降幅均較大。在該亞組中，伊伐布雷定的安全性特征與總?cè)巳褐械陌踩蕴卣饕恢隆?br />在接受β受體阻滯劑治療的總體人群中，伊伐布雷定對主要復合終點有明顯療效(風險比：0.85，95％CI［0.76；0.94］)。在HR≥75次/分鐘且使用推薦目標劑量β-受體阻滯劑的患者亞組中，在主要復合終點(風險比：0.97，95％CI［0.74；1.28］)和其他次要終點包括心力衰竭惡化所致住院(風險比：0.79，95％CI［0.56；1.10］)或心力衰竭死亡(風險比：0.69，95％CI［0.31；1.53］)方面，伊伐布雷定組的獲益無統(tǒng)計學意義。
NYHA心功能分級的最后一次記錄值有顯著改善，伊伐布雷定組、安慰劑組分別有887例(28％)、776例(24％)患者的NYHA心功能分級改善，組間差異有統(tǒng)計學意義(p＝0.001)。
在一項97例患者參加的隨機、安慰劑對照臨床研究中，在眼科特別研究階段收集的記錄使用伊伐布雷定治療慢性穩(wěn)定性心絞痛3年以上患者的視錐系統(tǒng)和視桿系統(tǒng)功能以及上行視覺通路（即視網(wǎng)膜電圖、靜態(tài)和運動視野、色覺、視敏度）數(shù)據(jù)均沒有顯示有任何視網(wǎng)膜毒性。
兒童
在116例接受最佳背景治療的慢性心力衰竭和擴張型心肌病兒童患者（6-12個月齡17例、1-3歲36例、3-18歲63例）中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，其中74例接受伊伐布雷定（比例2:1）。
6-12個月年齡子集的起始劑量為0.02mg/kg、每日兩次，1-3歲年齡子集和3-18歲且體重＜40kg年齡子集的起始劑量為0.05mg/kg、每日兩次，3-18歲且體重≥40kg年齡子集的起始劑量為2.5mg、每日兩次。劑量根據(jù)治療后的臨床效應進行調(diào)整，最大劑量分別為0.2mg/kg每日兩次、0.3mg/kg每日兩次和15mg每日兩次。在該研究中，以口服液配方或口服片劑形式每日兩次給予伊伐布雷定。在24個健康成人志愿者開放標簽、隨機、兩階段交叉研究中，兩個配方之間藥代動力學沒有差異。
在2～8周劑量滴定階段，伊伐布雷定組患者心率下降幅度達到20％的患者比例為69.9％，且未觀察到心動過緩現(xiàn)象，而在安慰劑組中，這一比例僅有12.2％（優(yōu)勢比：E=17.24，95％置信區(qū)間[5.91；50.30]）。
1-3歲、3-18歲且體重＜40kg以及3-18歲且體重≥40kg等年齡子集達到心率下降20％的平均伊伐布雷定劑量分別為0.13±0.04mg/kg每日兩次、0.10±0.04mg/kg每日兩次和4.1±2.2mg每日兩次。
伊伐布雷定組在M012時平均左室射血分數(shù)從31.8％升高至45.3％，而安慰劑組平均LVEF從35.4％升高至42.3％。伊伐布雷定組37.7％的患者紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級有改善，而安慰劑組為25.0％。這些改善沒有統(tǒng)計學顯著性。
這項為期一年以上的研究隨訪數(shù)據(jù)顯示，兒童患者的安全性特征與成人慢性心力衰竭患者的安全性特征相似。
伊伐布雷定對于生長、青春發(fā)育和一般發(fā)育的長期作用以及兒童期使用伊伐布雷定治療降低心血管發(fā)病率和死亡率的長期療效尚未進行研究。

藥理作用
伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，通過選擇性和特異性抑制心臟起搏If電流(If電流控制竇房結(jié)中自發(fā)的舒張期去極化并調(diào)節(jié)心率)而降低心率。伊伐布雷定只特異性對竇房結(jié)起作用，對心房、房室或者心室傳導時間未見明顯影響，對心肌的收縮性或者心室復極化未見明顯影響。
伊伐布雷定還與視網(wǎng)膜Ih電流發(fā)生相互作用。Ih電流與心臟的If電流相似，它通過減少視網(wǎng)膜對亮光刺激的反應參與視覺系統(tǒng)的瞬時分辨力的調(diào)節(jié)。在誘發(fā)條件下(例如光亮度快速改變)，伊伐布雷定對Ih電流的部分抑制導致了患者偶爾出現(xiàn)的光幻視，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)短暫的光亮度增強(見不良反應)。
毒理研究
遺傳毒性：
伊伐布雷定Ames試驗、一項小鼠淋巴瘤試驗、體內(nèi)程序外DNA合成(UDS)試驗、體內(nèi)染色體畸變試驗、小鼠與大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性；體外UDS試驗弱陽性，另外，一項小鼠淋巴瘤試驗和一項人淋巴細胞試驗可能陽性。
生殖毒性：
未見伊伐布雷定對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。
妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，在全身暴露水平接近患者治療劑量時可見心臟致畸性；可見宮內(nèi)和出生后死亡率增高，可能與潛在的致死性心臟畸形有關(guān)。在一項非關(guān)鍵試驗中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，劑量≥56mg/kg/d時對母兔具有致死作用；在存活的母兔中，≥28mg/kg/d劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕；劑量達167mg/kg/d時，未見對子代生長發(fā)育的明顯影響。另一項關(guān)鍵試驗中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，≥7mg/kg/d劑量組胚胎著床后損失增加；28mg/kg/d劑量組胎仔和胎盤重量降低，可見缺指(趾)畸形，其母體暴露水平為患者治療劑量時暴露量的21倍。
大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予伊伐布雷定，可見劑量≥2.5mg/kg/d時母體動物和劑量≥7mg/kg/d時胎仔的心臟擴大；20mg/kg/d時胎仔產(chǎn)后死亡率增加。
致癌性：
雄性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定20，91或403/179mg/kg/d，以及雌性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定21，91或408/184mg/kg/d，連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。試驗中可見心臟毒性，發(fā)生率增加的變化包括：心臟擴張、心外膜炎癥、心房血栓形成、及心肌空泡形成，心肌變性和纖維化變性、心肌細胞肥大和纖維化增殖，高劑量時伴肺水腫。
大鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定，連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加；試驗中可見心臟毒性，包括：30mg/kg/d組心臟擴張發(fā)生率增加，120/60mg/kg/d組心房血栓和心室缺損發(fā)生率增加，組織病理學為≥30mg/kg/d組心肌纖維化和礦化營養(yǎng)不良/軟骨樣組織變形的程度和發(fā)生率增加。
上述小鼠和大鼠試驗中高劑量暴露水平分別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。
犬給予伊伐布雷定2、7或24mg/kg/日連續(xù)1年，其視網(wǎng)膜功能發(fā)生可逆性變化，但是未見眼結(jié)構(gòu)損傷。這與伊伐布雷定與視網(wǎng)膜超極化激活的Ih電流相互作用的藥理學特性有關(guān)，Ih電流與心臟起搏的If電流具有很高的同源性。

在生理狀態(tài)下，伊伐布雷定可迅速自片劑釋放，水溶性高(＞10mg/ml)。伊伐布雷定為S-對映體，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。伊伐布雷定的N-去甲基化衍生物是其在人體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物。
吸收和生物利用度：
在禁食狀態(tài)下，口服給藥后，伊伐布雷定迅速、幾乎完全被吸收，血漿藥物濃度達峰時間約為1小時。由于在腸道和肝臟中的首過效應，薄膜衣片的絕對生物利用度約為40％。食物會導致本品吸收延遲約1小時，并使血漿暴露增加20％至30％。為減少個體內(nèi)暴露的差異，建議早、晚進餐時服用(見用法用量)。
分布：
本品的血漿蛋白結(jié)合率為70％，穩(wěn)態(tài)分布容積接近100L。伊伐布雷定以推薦劑量5mg每日兩次長期用藥后的最大血漿藥物濃度為22ng/ml(CV=29％)。穩(wěn)態(tài)平均血漿藥物濃度為10ng/ml(CV=38％)。
生物轉(zhuǎn)化：
伊伐布雷定在肝臟和腸道通過細胞色素P4503A4(CYP3A4)的氧化作用被廣泛代謝，主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物(S18982)，S18982的暴露量約為原型藥物的40％，CYP3A4也參與該代謝產(chǎn)物的代謝。伊伐布雷定對CYP3A4的親和力較低，無臨床相關(guān)的誘導或抑制作用。因此，伊伐布雷定不太可能影響CYP3A4底物的代謝或其血漿濃度。與之相反，強效CYP3A4抑制劑和誘導劑對伊伐布雷定的血漿藥物濃度影響很大(見藥物相互作用)。
清除：
伊伐布雷定的血漿清除半衰期為11小時。總清除率約為400ml/min，腎清除率為70ml/min。經(jīng)糞便和尿液排泄的代謝物的量相似，約4％口服劑量的藥物以原型經(jīng)尿排出。
線性/非線性：
口服劑量在0.5mg～24mg范圍內(nèi)，本品呈線性藥代動力學特征。
特殊人群的藥代動力學：
-老年患者：老年(≥65歲)或高齡患者(≥75歲)與總體人群之間未見藥代動力學(AUC和Cmax)存在差異(見老年用藥)。
-腎損害患者：腎臟損害(肌酐清除率15～60ml/min)對伊伐布雷定藥動學的影響很小，這與腎臟對伊伐布雷定及其主要代謝產(chǎn)物S18982的清除占二者總體清除的比例較低(大約20％)有關(guān)(見用法用量)。
-肝損害患者：與肝功能正常者相比，輕度肝損害(Child Pugh評分最高至7分)患者體內(nèi)非結(jié)合型伊伐布雷定及其主要活性代謝物的AUC約升高20％。在中度肝損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不足以得出藥動學結(jié)論。尚無重度肝損害患者的藥代動力學數(shù)據(jù)(見用法用量及禁忌)。
- 兒童：當運用基于年齡與體重的劑量滴定方案時，年齡6個月～18歲以下兒童慢性心力衰竭患者的伊伐布雷定藥代動力學特征與成人的藥代動力學相似。
藥代動力學/藥效學(PK/PD)關(guān)系：
PK/PD關(guān)系的分析顯示，在伊伐布雷定的劑量低于15mg～20mg每日兩次時，心率下降與伊伐布雷定和其主要代謝產(chǎn)物S18982血漿濃度的增加之間幾乎呈線性關(guān)系。在較高劑量時，心率降低趨于達到平臺，隨著伊伐布雷定血漿藥物濃度的升高，心率不再成比例降低。與強效CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用時，伊伐布雷定的暴露量增加，可導致心率過度降低。當與中效CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用時，這種風險則有所降低（見禁忌，注意事項及藥物相互作用）。伊伐布雷定在年齡6個月～18歲以下兒童慢性心力衰竭患者中的藥代動力學/藥效學關(guān)系與成人的藥代動力學/藥效學關(guān)系相似。